PET zobrazování by mohlo pomoci měřit farmakodynamické účinky užívání léků aktivujících STING

PET zobrazování by mohlo pomoci měřit farmakodynamické účinky užívání léků aktivujících STING

Výsledky

Stimulátor interferonových genů neboli STING pomáhá regulovat imunitní aktivaci. Léky, které aktivují STING, jsou testovány jako forma imunoterapie rakoviny a k léčbě některých infekcí. Výsledky této studie odhalují dříve neznámé funkční souvislosti mezi STING signalizací a imunitním metabolismem. Rovněž naznačují, že zobrazování pozitronovou emisní tomografií (PET) by mohlo poskytnout široce dostupný přístup k měření farmakodynamických účinků používání léků aktivujících STING.

pozadí

Orální a intravenózní podávání léků aktivujících STING stimuluje silné protinádorové reakce u myších modelů rakoviny, což naznačuje, že se jedná o potenciální strategii pro lidskou terapii. Až dosud však vědci neměli žádný způsob, jak určit rozsah, trvání a místo imunitní aktivace. Tento výzkum vedený výzkumníky z UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center zkoumal, zda systémová aktivace STING indukuje metabolické změny v imunitních buňkách, které lze vizualizovat PET zobrazením.

Metody

Laboratorní myši byly léčeny systémovými STING agonisty a později byly zobrazeny PET skeny za použití standardního radioaktivního sledování fluorodeoxyglukózy (FDG). Imunitní buňky sleziny byly analyzovány sekvenováním RNA a průtokovou cytometrií. Bylo měřeno množství indikátoru v B a T lymfocytech. Účinky léčby agonistou STING na vychytávání indikátoru, hladiny aktivačních markerů T lymfocytů a růst nádoru byly zkoumány u myší nesoucích nádory prostaty nebo slinivky břišní.

Vliv

Systémové podávání léků aktivujících STING u myší významně zvýšilo vychytávání PET indikátoru ve slezině. Analýzy imunitních buněk ukázaly zvýšení traceru v T i B lymfocytech, což korelovalo s indukcí markerů aktivace imunitních buněk. U myší s nádorem podávání agonistů STING významně zpomalilo růst nádoru a zvýšilo vychytávání radioaktivních indikátorů do sekundárních lymfatických uzlin. Kromě identifikace dříve neznámých funkčních vazeb mezi signalizací STING a imunitním metabolismem studie naznačuje, že snadno dostupné PET skeny by mohly umožnit celotělovou analýzu účinků systémové terapie aktivující STING u lidí. To by mohlo potenciálně poskytnout diagnostický nástroj pro vedení klinického vývoje tohoto léčebného přístupu.

Komentáře odborníků

"Nová generace agonistů STING rozšířila dostupné cesty podávání tak, aby zahrnovaly systémovou imunitní aktivaci, a proto se rychle posouvá do klinického prostředí imunoterapie rakoviny," řekla spoluautorka Hailey Lee, postgraduální studentka Dr. Caius Radu, profesorka na odděleních molekulární a lékařské farmakologie a chirurgie na UCLA a členka UCLA Joncersson Comprehensive Center.

Radu, hlavní autor článku, řekl: "Vzhledem k tomu, že nadměrná stimulace imunitního systému by mohla vést k potenciálně toxickým vedlejším účinkům agonistů STING, zůstávají významné otázky ohledně optimalizace vhodné dávky a léčebného schématu pro jednotlivé pacienty. Identifikace klinicky použitelného biomarkeru povyšuje PET jako metriku pro měření imunitní aktivace indukované agonisty STING oběma." v preklinických i klinických podmínkách."

Spolu-první autor Thuc Le, docent molekulární a lékařské farmakologie na UCLA, dodal: "Takové zobrazovací nástroje mohou vést dávkování a plánování STING agonistů, aby se minimalizovalo riziko nadměrné stimulace imunitního systému při zachování terapeutické účinnosti. Doufáme, že naše výsledky budou informovat o klinické aplikaci." Agonisté STING mají účinek.”

Autoři

Spoluprvní autoři Thuc Le a Hailey Lee jsou výzkumníci z UCLA, stejně jako Evan Abt, Khalid Rashid, Amanda Creech, Liu Wei, Amanda Labora, Charlotte Chan, Eric Sanchez, Daniel Karin, Luyi Li, Nanping Wu, Christine Mona, Giuseppe Carlucci, Willy Hugo, Ting-Ting Wu, Donahue, Johannes Czernin a odpovídající autor Caius Radu. Keke Liang studuje na Čínské lékařské univerzitě v Shenyangu v Číně. Jing Cui je na Huazhong University of Science and Technology v Hubei, Čína. Arthur Cho studuje na Yonsei University College of Medicine v Soulu, Jižní Korea. Kriti Kriti pracuje ve společnosti Elucidata Corp. v Cambridge ve státě Massachusetts.

Zdroj:

Kalifornská univerzita – Los Angeles Health Sciences

Odkaz:

Le, T.M., a kol. (2022) 18F-FDG-PET vizualizuje systémovou aktivaci lymfocytů indukovanou agonistou STING v preklinických modelech. Journal of Nuclear Medicine. doi.org/10.2967/jnumed.122.264121.

.