Η απεικόνιση PET θα μπορούσε να βοηθήσει στη μέτρηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της χρήσης φαρμάκων που ενεργοποιούν το STING

Η απεικόνιση PET θα μπορούσε να βοηθήσει στη μέτρηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της χρήσης φαρμάκων που ενεργοποιούν το STING

Αποτελέσματα

Ο διεγέρτης των γονιδίων ιντερφερόνης ή STING βοηθά στη ρύθμιση της ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού. Φάρμακα που ενεργοποιούν το STING δοκιμάζονται ως μια μορφή ανοσοθεραπείας για τον καρκίνο και για τη θεραπεία ορισμένων λοιμώξεων. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αποκαλύπτουν προηγουμένως άγνωστες λειτουργικές συνδέσεις μεταξύ της σηματοδότησης STING και του ανοσοποιητικού μεταβολισμού. Προτείνουν επίσης ότι η απεικόνιση με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) θα μπορούσε να παρέχει μια ευρέως προσβάσιμη προσέγγιση για τη μέτρηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της χρήσης φαρμάκων που ενεργοποιούν το STING.

φόντο

Η από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκων που ενεργοποιούν το STING διεγείρει ισχυρές αντινεοπλασματικές αποκρίσεις σε μοντέλα καρκίνου σε ποντίκια, υποδηλώνοντας ότι αυτή είναι μια πιθανή στρατηγική για ανθρώπινη θεραπεία. Ωστόσο, μέχρι τώρα, οι ερευνητές δεν είχαν τρόπο να προσδιορίσουν την έκταση, τη διάρκεια και τη θέση της ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού. Αυτή η έρευνα, με επικεφαλής τους ερευνητές στο UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, εξέτασε εάν η συστηματική ενεργοποίηση STING προκαλεί μεταβολικές αλλαγές στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που μπορούν να απεικονιστούν με απεικόνιση PET.

Μέθοδοι

Τα εργαστηριακά ποντίκια υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συστημικούς αγωνιστές STING και αργότερα απεικονίστηκαν με σαρώσεις PET χρησιμοποιώντας τυπική ραδιοϊχνηλάτηση φθοριοδεοξυγλυκόζης (FDG). Τα σπληνικά ανοσοκύτταρα αναλύθηκαν με προσδιορισμό αλληλουχίας RNA και κυτταρομετρία ροής. Μετρήθηκε η ποσότητα του ιχνηθέτη στα Β και Τ λεμφοκύτταρα. Τα αποτελέσματα της θεραπείας με αγωνιστή STING στην πρόσληψη ιχνηθέτη, στα επίπεδα των δεικτών ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων Τ και στην ανάπτυξη όγκου εξετάστηκαν σε ποντίκια που έφεραν όγκους καρκίνου του προστάτη ή του παγκρέατος.

Επιρροή

Η συστηματική χορήγηση φαρμάκων που ενεργοποιούν το STING σε ποντικούς αύξησε σημαντικά την πρόσληψη του ιχνηθέτη PET στον σπλήνα. Οι αναλύσεις των ανοσοκυττάρων έδειξαν αύξηση του ιχνηθέτη τόσο στα Τ όσο και στα Β λεμφοκύτταρα, η οποία συσχετίστηκε με την επαγωγή δεικτών ενεργοποίησης των ανοσοκυττάρων. Σε ποντίκια που φέρουν όγκο, η χορήγηση αγωνιστών STING καθυστέρησε σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου και αύξησε την πρόσληψη ραδιοϊχνηλατών στους δευτερογενείς λεμφαδένες. Εκτός από τον εντοπισμό προηγουμένως άγνωστων λειτουργικών δεσμών μεταξύ της σηματοδότησης STING και του ανοσοποιητικού μεταβολισμού, η μελέτη προτείνει ότι οι άμεσα διαθέσιμες σαρώσεις PET θα μπορούσαν να επιτρέψουν την ανάλυση ολόκληρου του σώματος των επιπτώσεων της συστηματικής θεραπείας που ενεργοποιεί το STING στους ανθρώπους. Αυτό θα μπορούσε ενδεχομένως να παρέχει ένα διαγνωστικό εργαλείο για την καθοδήγηση της κλινικής ανάπτυξης αυτής της θεραπευτικής προσέγγισης.

Σχόλια από ειδικούς

«Μια νέα γενιά αγωνιστών STING έχει επεκτείνει τις διαθέσιμες οδούς χορήγησης για να συμπεριλάβει τη συστημική ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού και ως εκ τούτου κινείται γρήγορα στο κλινικό πλαίσιο της ανοσοθεραπείας του καρκίνου», δήλωσε η συν-πρώτη συν-συγγραφέας Hailey Lee, μεταπτυχιακή φοιτήτρια στο Δρ. Κέντρο Καρκίνου.

Ο Radu, ο ανώτερος συγγραφέας του άρθρου, είπε: "Δεδομένου ότι η υπερδιέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος θα μπορούσε να οδηγήσει σε δυνητικά τοξικές παρενέργειες των αγωνιστών STING, παραμένουν σημαντικά ερωτήματα σχετικά με τη βελτιστοποίηση της κατάλληλης δόσης και προγράμματος θεραπείας για μεμονωμένους ασθενείς. Η αναγνώριση ενός κλινικά εφαρμόσιμου βιοδείκτη αυξάνει το PET ως μέτρηση για τη μέτρηση των ανοσοαγωνιστών STING". τόσο σε προκλινικό όσο και σε κλινικό περιβάλλον».

Ο συν-πρώτος συγγραφέας Thuc Le, αναπληρωτής καθηγητής μοριακής και ιατρικής φαρμακολογίας στο UCLA, πρόσθεσε: "Τέτοια εργαλεία απεικόνισης μπορούν να καθοδηγήσουν τη δοσολογία και τον προγραμματισμό των αγωνιστών STING για να ελαχιστοποιήσουν τον κίνδυνο υπερδιέγερσης του ανοσοποιητικού συστήματος διατηρώντας παράλληλα τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα. Ελπίζουμε τα αποτελέσματά μας να συμβάλλουν στην κλινική εφαρμογή." Οι αγωνιστές STING έχουν αποτέλεσμα».

Συγγραφείς

Οι συν-πρώτοι συγγραφείς Thuc Le και Hailey Lee είναι ερευνητές του UCLA, όπως και οι Evan Abt, Khalid Rashid, Amanda Creech, Liu Wei, Amanda Labora, Charlotte Chan, Eric Sanchez, Daniel Karin, Luyi Li, Nanping Wu, Christine Mona, Giuseppe Carlucci, T,Wilingly Donahue, Johannes Czernin και ο αντίστοιχος συγγραφέας Caius Radu. Ο Keke Liang είναι στο Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Κίνας στο Shenyang της Κίνας. Ο Jing Cui είναι στο Huazhong University of Science and Technology στο Hubei της Κίνας. Ο Arthur Cho είναι στο Yonsei University College of Medicine στη Σεούλ, Νότια Κορέα. Η Kriti Kriti εργάζεται στην Elucidata Corp. στο Cambridge της Μασαχουσέτης.

Πηγή:

Πανεπιστήμιο Καλιφόρνια – Επιστήμες Υγείας Λος Άντζελες

Αναφορά:

Le, Τ.Μ., et αϊ. (2022) Το 18F-FDG-PET απεικονίζει τη συστηματική ενεργοποίηση λεμφοκυττάρων που προκαλείται από αγωνιστή STING σε προκλινικά μοντέλα. Journal of Nuclear Medicine. doi.org/10.2967/jnumed.122.264121.

.