Las imágenes PET podrían ayudar a medir los efectos farmacodinámicos del uso de fármacos activadores de STING

Las imágenes PET podrían ayudar a medir los efectos farmacodinámicos del uso de fármacos activadores de STING

Resultados

Estimulador de genes de interferón o STING ayuda a regular la activación inmune. Se están probando medicamentos que activan STING como una forma de inmunoterapia contra el cáncer y para tratar ciertas infecciones. Los resultados de este estudio revelan conexiones funcionales previamente desconocidas entre la señalización STING y el metabolismo inmunológico. También sugieren que las imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET) podrían proporcionar un enfoque ampliamente accesible para medir los efectos farmacodinámicos del uso de fármacos activadores de STING.

fondo

La administración oral e intravenosa de fármacos activadores de STING estimula fuertes respuestas antitumorales en modelos de cáncer en ratones, lo que sugiere que esta es una estrategia potencial para la terapia humana. Sin embargo, hasta ahora, los investigadores no han tenido forma de determinar el alcance, la duración y la ubicación de la activación inmune. Esta investigación, dirigida por investigadores del Centro Integral de Cáncer Jonsson de UCLA, examinó si la activación sistémica de STING induce cambios metabólicos en las células inmunes que pueden visualizarse mediante imágenes PET.

Métodos

Los ratones de laboratorio fueron tratados con agonistas sistémicos de STING y luego se les tomaron imágenes con exploraciones PET utilizando radiotrazado estándar de fluorodesoxiglucosa (FDG). Las células inmunitarias esplénicas se analizaron mediante secuenciación de ARN y citometría de flujo. Se midió la cantidad de marcador en los linfocitos B y T. Se examinaron los efectos del tratamiento con agonistas de STING sobre la captación del trazador, los niveles de marcadores de activación de linfocitos T y el crecimiento tumoral en ratones con tumores de cáncer de próstata o de páncreas.

Influencia

La administración sistémica de fármacos activadores de STING en ratones aumentó significativamente la captación del trazador PET en el bazo. Los análisis de las células inmunitarias mostraron un aumento del marcador en los linfocitos T y B, lo que se correlacionaba con la inducción de marcadores de activación de las células inmunitarias. En ratones con tumores, la administración de agonistas de STING retrasó significativamente el crecimiento del tumor y aumentó la captación de radiotrazadores en los ganglios linfáticos secundarios. Además de identificar vínculos funcionales previamente desconocidos entre la señalización de STING y el metabolismo inmunológico, el estudio sugiere que las exploraciones PET disponibles podrían permitir el análisis de todo el cuerpo de los efectos de la terapia sistémica de activación de STING en humanos. Potencialmente, esto podría proporcionar una herramienta de diagnóstico para guiar el desarrollo clínico de este enfoque de tratamiento.

Comentarios de expertos

"Una nueva generación de agonistas de STING ha ampliado las vías de administración disponibles para incluir la activación inmune sistémica y, por lo tanto, se está moviendo rápidamente hacia el entorno clínico de la inmunoterapia contra el cáncer", dijo la coautora Hailey Lee, estudiante de posgrado del Dr. Caius Radu, profesora de los departamentos de Farmacología y Cirugía Molecular y Médica de UCLA y miembro del Centro Integral de Cáncer Jonsson de UCLA.

Radu, el autor principal del artículo, dijo: "Dado que la sobreestimulación del sistema inmunológico podría conducir a efectos secundarios potencialmente tóxicos de los agonistas de STING, quedan preguntas importantes con respecto a la optimización de la dosis adecuada y el programa de tratamiento para pacientes individuales. La identificación de un biomarcador clínicamente aplicable eleva la PET como una métrica para medir la activación inmune inducida por ambos agonistas de STING". tanto en entornos preclínicos como clínicos”.

El coprimer autor Thuc Le, profesor asociado de farmacología médica y molecular en UCLA, añadió: "Dichas herramientas de imágenes pueden guiar la dosificación y programación de los agonistas de STING para minimizar el riesgo de sobreestimulación del sistema inmunológico mientras se mantiene la eficacia terapéutica. Esperamos que nuestros resultados sirvan de base para la aplicación clínica". Los agonistas de STING tienen un efecto”.

Autores

Los coautores Thuc Le y Hailey Lee son investigadores de UCLA, al igual que Evan Abt, Khalid Rashid, Amanda Creech, Liu Wei, Amanda Labora, Charlotte Chan, Eric Sanchez, Daniel Karin, Luyi Li, Nanping Wu, Christine Mona, Giuseppe Carlucci, Willy Hugo, Ting-Ting Wu, Timothy. Donahue, Johannes Czernin y el autor correspondiente Caius Radu. Keke Liang está en la Universidad Médica de China en Shenyang, China. Jing Cui está en la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong en Hubei, China. Arthur Cho está en la Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei en Seúl, Corea del Sur. Kriti Kriti trabaja en Elucidata Corp. en Cambridge, Massachusetts.

Fuente:

Universidad de California – Ciencias de la Salud de Los Ángeles

Referencia:

Le, TM, et al. (2022) 18F-FDG-PET visualiza la activación de linfocitos sistémica inducida por agonistas de STING en modelos preclínicos. Revista de Medicina Nuclear. doi.org/10.2967/jnumed.122.264121.

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