PET-pildistamine võib aidata mõõta STING-i aktiveerivate ravimite kasutamise farmakodünaamilisi toimeid

PET-pildistamine võib aidata mõõta STING-i aktiveerivate ravimite kasutamise farmakodünaamilisi toimeid

Tulemused

Interferooni geenide stimulaator ehk STING aitab reguleerida immuunsüsteemi aktivatsiooni. STING-i aktiveerivaid ravimeid testitakse vähi immunoteraapia vormina ja teatud infektsioonide raviks. Selle uuringu tulemused näitavad varem tundmatuid funktsionaalseid seoseid STING-i signaalimise ja immuunainevahetuse vahel. Samuti viitavad nad sellele, et positronemissioontomograafia (PET) kuvamine võib pakkuda laialdaselt kättesaadavat lähenemisviisi STING-i aktiveerivate ravimite kasutamise farmakodünaamiliste mõjude mõõtmiseks.

taustal

STING-i aktiveerivate ravimite suukaudne ja intravenoosne manustamine stimuleerib tugevaid kasvajavastaseid vastuseid vähi hiiremudelites, mis viitab sellele, et see on potentsiaalne strateegia inimeste raviks. Kuid seni pole teadlastel olnud võimalust määrata immuunaktivatsiooni ulatust, kestust ja asukohta. Selles UCLA Jonssoni tervikliku vähikeskuse teadlaste juhitud uuringus uuriti, kas süsteemne STING-i aktiveerimine kutsub esile metaboolseid muutusi immuunrakkudes, mida saab PET-pildi abil visualiseerida.

meetodid

Laboratoorseid hiiri töödeldi süsteemsete STING agonistidega ja hiljem pildistati PET-skaneeringutega, kasutades standardset fluorodeoksüglükoosi (FDG) raadiojälgimist. Põrna immuunrakke analüüsiti RNA sekveneerimise ja voolutsütomeetria abil. Mõõdeti märgistusaine kogus B- ja T-lümfotsüütides. STING-i agonistiga ravi mõju märgistusainete omastamisele, T-lümfotsüütide aktivatsioonimarkerite tasemele ja kasvaja kasvule uuriti eesnäärme- või kõhunäärmevähi kasvajatega hiirtel.

Mõjutamine

STING-i aktiveerivate ravimite süsteemne manustamine hiirtele suurendas oluliselt PET-märgistuse omastamist põrnas. Immuunrakkude analüüsid näitasid märgistusaine suurenemist nii T- kui ka B-lümfotsüütides, mis korreleerus immuunrakkude aktivatsioonimarkerite indutseerimisega. Kasvajat kandvatel hiirtel aeglustas STING-i agonistide manustamine oluliselt kasvaja kasvu ja suurendas radioaktiivsete märgistusainete omastamist sekundaarsetesse lümfinäärmetesse. Lisaks varem tundmatute funktsionaalsete seoste tuvastamisele STING-i signaaliülekande ja immuunainevahetuse vahel, näitab uuring, et kergesti kättesaadavad PET-skaneeringud võivad võimaldada kogu keha analüüsida süsteemse STING-i aktiveeriva ravi mõjusid inimestel. See võib potentsiaalselt pakkuda diagnostilist vahendit selle ravimeetodi kliinilise väljatöötamise suunamiseks.

Ekspertide kommentaarid

"Uus põlvkond STING-i agonistid on laiendanud saadaolevaid manustamisviise, et hõlmata ka süsteemset immuunsüsteemi aktiveerimist, ja on seetõttu kiiresti liikumas vähi immunoteraapia kliinilisse keskkonda," ütles kaasautor Hailey Lee, doktor Caius Radu kraadiõppur, UCLAUC UCLAUCsive keskuse molekulaar- ja meditsiinifarmakoloogia ja kirurgia osakonna professor, UCLAUCsive keskuse liige.

Artikli vanemautor Radu ütles: "Arvestades, et immuunsüsteemi ülestimuleerimine võib põhjustada STING-i agonistide potentsiaalselt toksilisi kõrvaltoimeid, jääb olulisi küsimusi üksikute patsientide jaoks sobiva annuse ja raviskeemi optimeerimisel. Kliiniliselt rakendatava biomarkeri tuvastamine tõstab PET-i mõõdikuna STING-i poolt indutseeritud immuunagonistide aktiveerimise mõõtmiseks." nii prekliinilistes kui ka kliinilistes tingimustes."

Kaasautor Thuc Le, UCLA molekulaarse ja meditsiinilise farmakoloogia dotsent, lisas: "Sellised pildistamisvahendid võivad suunata STING-i agonistide annustamist ja ajastamist, et minimeerida immuunsüsteemi ülestimuleerimise riski, säilitades samal ajal terapeutilise efektiivsuse. Loodame, et meie tulemused annavad teavet kliinilise rakenduse kohta." STINGi agonistidel on mõju.

Autorid

Kaasautorid Thuc Le ja Hailey Lee on UCLA teadlased, nagu ka Evan Abt, Khalid Rashid, Amanda Creech, Liu Wei, Amanda Labora, Charlotte Chan, Eric Sanchez, Daniel Karin, Luyi Li, Nanping Wu, Christine Mona, Giuseppe Carlucci, Ting-Timo Hugo, T. Donahue, Johannes Czernin ja vastav autor Caius Radu. Keke Liang töötab Hiinas Shenyangis asuvas Hiina meditsiiniülikoolis. Jing Cui töötab Huazhongi teaduse ja tehnoloogia ülikoolis Hubeis, Hiinas. Arthur Cho õpib Yonsei ülikooli meditsiinikolledžis Soulis, Lõuna-Koreas. Kriti Kriti töötab Elucidata Corp.-s Cambridge'is, Massachusettsis.

Allikas:

California Ülikool – Los Angelese terviseteadused

Viide:

Le, T.M. et al. (2022) 18F-FDG-PET visualiseerib prekliinilistes mudelites süsteemset STING-i agonisti poolt indutseeritud lümfotsüütide aktivatsiooni. Tuumameditsiini ajakiri. doi.org/10.2967/jnumed.122.264121.

.