PET-kuvantaminen voisi auttaa mittaamaan STING-aktivoivien lääkkeiden farmakodynaamisia vaikutuksia

PET-kuvantaminen voisi auttaa mittaamaan STING-aktivoivien lääkkeiden farmakodynaamisia vaikutuksia

Tulokset

Interferonigeenien stimulaattori tai STING auttaa säätelemään immuuniaktivaatiota. STINGin aktivoivia lääkkeitä testataan syövän immunoterapian muotona ja tiettyjen infektioiden hoitoon. Tämän tutkimuksen tulokset paljastavat aiemmin tuntemattomia toiminnallisia yhteyksiä STING-signaloinnin ja immuuniaineenvaihdunnan välillä. He ehdottavat myös, että positroniemissiotomografia (PET) voisi tarjota laajalti saatavilla olevan lähestymistavan STING-aktivoivien lääkkeiden käytön farmakodynaamisten vaikutusten mittaamiseen.

tausta

STING-aktivoivien lääkkeiden oraalinen ja suonensisäinen antaminen stimuloi voimakkaita kasvainten vastaisia ​​vasteita syövän hiirimalleissa, mikä viittaa siihen, että tämä on mahdollinen strategia ihmisen hoidossa. Toistaiseksi tutkijoilla ei kuitenkaan ole ollut keinoa määrittää immuuniaktivaation laajuutta, kestoa ja sijaintia. Tämä tutkimus, jota johtivat UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Centerin tutkijat, tutki, aiheuttaako systeeminen STING-aktivaatio immuunisoluissa metabolisia muutoksia, jotka voidaan visualisoida PET-kuvauksella.

menetelmät

Laboratoriohiiriä käsiteltiin systeemisillä STING-agonisteilla ja kuvattiin myöhemmin PET-skannauksilla käyttämällä standardia fluorodeoksiglukoosi (FDG) -radiojäljitystä. Pernan immuunisolut analysoitiin RNA-sekvensoinnilla ja virtaussytometrialla. Merkkiaineen määrä B- ja T-lymfosyyteissä mitattiin. STING-agonistihoidon vaikutuksia merkkiaineen ottoon, T-lymfosyyttiaktivaatiomarkkerien tasoihin ja kasvaimen kasvuun tutkittiin hiirillä, joilla oli eturauhas- tai haimasyöpäkasvaimia.

Vaikutus

STING-aktivoivien lääkkeiden systeeminen anto hiirille lisäsi merkittävästi PET-merkkiaineen ottoa pernassa. Immuunisolujen analyysit osoittivat merkkiaineen lisääntymisen sekä T- että B-lymfosyyteissä, mikä korreloi immuunisolujen aktivaatiomarkkerien induktion kanssa. Kasvaimia kantavilla hiirillä STING-agonistien antaminen viivästytti merkittävästi kasvaimen kasvua ja lisäsi radioaktiivisten merkkiaineiden ottoa sekundaarisiin imusolmukkeisiin. Sen lisäksi, että tunnistettiin aiemmin tuntemattomia toiminnallisia yhteyksiä STING-signaloinnin ja immuuniaineenvaihdunnan välillä, tutkimus viittaa siihen, että helposti saatavilla olevat PET-skannaukset voisivat mahdollistaa koko kehon analyysin systeemisen STING-aktivoivan hoidon vaikutuksista ihmisillä. Tämä voisi mahdollisesti tarjota diagnostisen työkalun ohjaamaan tämän hoitomenetelmän kliinistä kehitystä.

Asiantuntijoiden kommentit

"Uuden sukupolven STING-agonistit ovat laajentaneet saatavilla olevia antoreittejä sisältämään systeemisen immuuniaktivaation ja ovat siksi siirtymässä nopeasti syövän immunoterapian kliiniseen ympäristöön", sanoi toinen kirjoittaja Hailey Lee, jatko-opiskelija Dr. Caius Radussa, professori UCLAUCsive-keskuksen Complete-CancerLAUCsive-keskuksen molekyyli- ja lääketieteellisen farmakologian ja kirurgian osastoilla.

Radu, artikkelin vanhempi kirjoittaja, sanoi: "Koska immuunijärjestelmän liiallinen stimulointi voi johtaa STING-agonistien mahdollisesti toksisiin sivuvaikutuksiin, merkittäviä kysymyksiä on jäljellä sopivan annoksen ja hoitoaikataulun optimoinnissa yksittäisille potilaille. Kliinisesti käyttökelpoisen biomarkkerin tunnistaminen nostaa PET:n mittarina STINGin aiheuttaman immuuniagonistien aktivoitumisen mittaamiseen." sekä prekliinisissä että kliinisissä olosuhteissa."

Toinen ensimmäinen kirjoittaja Thuc Le, UCLA:n molekyyli- ja lääketieteellisen farmakologian apulaisprofessori, lisäsi: "Tällaiset kuvantamistyökalut voivat ohjata STING-agonistien annostusta ja aikataulutusta immuunijärjestelmän ylistimulaation riskin minimoimiseksi säilyttäen samalla terapeuttisen tehokkuuden. Toivomme, että tulokset kertovat kliinisestä sovelluksesta." STING-agonisteilla on vaikutusta."

Tekijät

Ensimmäiset kirjoittajat Thuc Le ja Hailey Lee ovat UCLA:n tutkijoita, samoin kuin Evan Abt, Khalid Rashid, Amanda Creech, Liu Wei, Amanda Labora, Charlotte Chan, Eric Sanchez, Daniel Karin, Luyi Li, Nanping Wu, Christine Mona, Giuseppe Carlucci, Ting-Timo Hugo, Ting-T. Donahue, Johannes Czernin ja vastaava kirjailija Caius Radu. Keke Liang on Kiinan lääketieteellisessä yliopistossa Shenyangissa, Kiinassa. Jing Cui on Huazhongin tiede- ja teknologiayliopistossa Hubeissa, Kiinassa. Arthur Cho on Yonsei University College of Medicine -koulussa Soulissa, Etelä-Koreassa. Kriti Kriti työskentelee Elucidata Corp.:ssa Cambridgessa, Massachusettsissa.

Lähde:

Kalifornian yliopisto – Los Angelesin terveystieteet

Viite:

Le, T.M., et ai. (2022) 18F-FDG-PET visualisoi systeemisen STING-agonistien aiheuttaman lymfosyyttiaktivaation prekliinisissä malleissa. Journal of Nuclear Medicine. doi.org/10.2967/jnumed.122.264121.

.