PET-avbildning kan bidra til å måle de farmakodynamiske effektene av bruk av STING-aktiverende legemidler

PET-avbildning kan bidra til å måle de farmakodynamiske effektene av bruk av STING-aktiverende legemidler

Resultater

Stimulator av interferon-gener eller STING hjelper til med å regulere immunaktivering. Legemidler som aktiverer STING blir testet som en form for kreftimmunterapi og for å behandle visse infeksjoner. Resultatene av denne studien avslører tidligere ukjente funksjonelle sammenhenger mellom STING-signalering og immunmetabolisme. De foreslår også at positronemisjonstomografi (PET)-avbildning kan gi en allment tilgjengelig tilnærming for å måle de farmakodynamiske effektene av bruk av STING-aktiverende legemidler.

bakgrunn

Oral og intravenøs administrering av STING-aktiverende legemidler stimulerer sterke antitumorresponser i musemodeller av kreft, noe som tyder på at dette er en potensiell strategi for human terapi. Men til nå har forskere ikke hatt noen måte å bestemme omfanget, varigheten og plasseringen av immunaktivering. Denne forskningen, ledet av forskere ved UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, undersøkte om systemisk STING-aktivering induserer metabolske endringer i immunceller som kan visualiseres ved PET-avbildning.

Metoder

Laboratoriemus ble behandlet med systemiske STING-agonister og senere avbildet med PET-skanninger ved bruk av standard fluordeoksyglukose (FDG) radiosporing. Miltimmunceller ble analysert ved RNA-sekvensering og flowcytometri. Mengden sporstoff i B- og T-lymfocytter ble målt. Effektene av STING-agonistbehandling på sporopptak, nivåer av T-lymfocyttaktiveringsmarkører og tumorvekst ble undersøkt hos mus som hadde prostata- eller bukspyttkjertelkreftsvulster.

Innflytelse

Systemisk administrering av STING-aktiverende legemidler hos mus økte PET-sporopptaket i milten betydelig. Analyser av immunceller viste en økning i sporstoff i både T- og B-lymfocytter, som korrelerte med induksjon av immuncelleaktiveringsmarkører. Hos tumorbærende mus forsinket administrering av STING-agonister tumorveksten betydelig og økte opptaket av radiosporere i de sekundære lymfekjertlene. I tillegg til å identifisere tidligere ukjente funksjonelle koblinger mellom STING-signalering og immunmetabolisme, antyder studien at lett tilgjengelige PET-skanninger kan muliggjøre helkroppsanalyse av effekten av systemisk STING-aktiverende terapi hos mennesker. Dette kan potensielt gi et diagnostisk verktøy for å veilede den kliniske utviklingen av denne behandlingstilnærmingen.

Kommentarer fra eksperter

"En ny generasjon av STING-agonister har utvidet de tilgjengelige administrasjonsrutene til å inkludere systemisk immunaktivering og beveger seg derfor raskt inn i den kliniske settingen av kreftimmunterapi," sa medforfatter Hailey Lee, en doktorgradsstudent ved Dr. Caius Radu, professor ved avdelingene for molekylær og medisinsk farmakologi og kirurgi ved CompreUCLA og Cancerive-senteret Joncer, som er medlem av CompreUCLA og Joncer.

Radu, seniorforfatter av artikkelen, sa: "Gitt at overstimulering av immunsystemet kan føre til potensielt toksiske bivirkninger av STING-agonister, gjenstår det betydelige spørsmål med hensyn til optimalisering av passende dose og behandlingsplan for individuelle pasienter. Identifisering av en klinisk anvendelig biomarkør hever PET som en metrikk for måling av immunaktivering indusert av både STING-agonister." i både prekliniske og kliniske omgivelser."

Medforfatter Thuc Le, førsteamanuensis i molekylær og medisinsk farmakologi ved UCLA, la til: "Slike bildeverktøy kan veilede dosering og planlegging av STING-agonister for å minimere risikoen for overstimulering av immunsystemet og samtidig opprettholde terapeutisk effekt. Vi håper resultatene våre vil informere om klinisk anvendelse." STING-agonister har en effekt."

Forfattere

Medforfatterne Thuc Le og Hailey Lee er UCLA-forskere, det samme er Evan Abt, Khalid Rashid, Amanda Creech, Liu Wei, Amanda Labora, Charlotte Chan, Eric Sanchez, Daniel Karin, Luyi Li, Nanping Wu, Christine Mona, Giuseppe Carlucci, Willy Hugo, Ting-Ting Wu, Timothy Donahue, Johannes Czernin og tilsvarende forfatter Caius Radu. Keke Liang er ved China Medical University i Shenyang, Kina. Jing Cui er ved Huazhong University of Science and Technology i Hubei, Kina. Arthur Cho er ved Yonsei University College of Medicine i Seoul, Sør-Korea. Kriti Kriti jobber ved Elucidata Corp. i Cambridge, Massachusetts.

Kilde:

University of California – Los Angeles Health Sciences

Referanse:

Le, T.M., et al. (2022) 18F-FDG-PET visualiserer systemisk STING-agonist-indusert lymfocyttaktivering i prekliniske modeller. Journal of Nuclear Medicine. doi.org/10.2967/jnumed.122.264121.

.