Obrazowanie PET może pomóc w pomiarze skutków farmakodynamicznych stosowania leków aktywujących STING

Obrazowanie PET może pomóc w pomiarze skutków farmakodynamicznych stosowania leków aktywujących STING

Wyniki

Stymulator genów interferonu lub STING pomaga regulować aktywację immunologiczną. Leki aktywujące STING są testowane jako forma immunoterapii nowotworów i leczenia niektórych infekcji. Wyniki tego badania ujawniają nieznane wcześniej powiązania funkcjonalne między sygnalizacją STING a metabolizmem układu odpornościowego. Sugerują również, że obrazowanie za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) mogłoby zapewnić powszechnie dostępną metodę pomiaru farmakodynamicznych skutków stosowania leków aktywujących STING.

tło

Doustne i dożylne podawanie leków aktywujących STING stymuluje silną odpowiedź przeciwnowotworową w mysich modelach raka, co sugeruje, że jest to potencjalna strategia terapii u ludzi. Jednak do tej pory badacze nie byli w stanie określić zakresu, czasu trwania i miejsca aktywacji układu odpornościowego. W badaniu tym, kierowanym przez naukowców z Kompleksowego Centrum Onkologii Jonsson na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles, sprawdzano, czy ogólnoustrojowa aktywacja STING indukuje zmiany metaboliczne w komórkach odpornościowych, które można uwidocznić za pomocą obrazowania PET.

Metody

Myszy laboratoryjne leczono ogólnoustrojowymi agonistami STING, a później poddano obrazowaniu za pomocą skanów PET przy użyciu standardowego radiośladu fluorodeoksyglukozy (FDG). Komórki odpornościowe śledziony analizowano za pomocą sekwencjonowania RNA i cytometrii przepływowej. Mierzono ilość znacznika w limfocytach B i T. Wpływ leczenia agonistą STING na wychwyt znacznika, poziom markerów aktywacji limfocytów T i wzrost guza badano u myszy z nowotworami prostaty lub trzustki.

Wpływ

Ogólnoustrojowe podawanie leków aktywujących STING myszom znacząco zwiększało wychwyt znacznika PET w śledzionie. Analizy komórek odpornościowych wykazały wzrost ilości znacznika zarówno w limfocytach T, jak i B, co korelowało z indukcją markerów aktywacji komórek odpornościowych. U myszy z nowotworem podawanie agonistów STING znacząco opóźniało wzrost guza i zwiększało wychwyt radiowskaźników do wtórnych węzłów chłonnych. Oprócz zidentyfikowania nieznanych wcześniej powiązań funkcjonalnych między sygnalizacją STING a metabolizmem układu odpornościowego, badanie sugeruje, że łatwo dostępne skany PET mogłyby umożliwić analizę całego ciała pod kątem skutków ogólnoustrojowej terapii aktywującej STING u ludzi. Może to potencjalnie zapewnić narzędzie diagnostyczne do kierowania rozwojem klinicznym tego podejścia terapeutycznego.

Komentarze ekspertów

„Nowa generacja agonistów STING rozszerzyła dostępne drogi podawania, włączając ogólnoustrojową aktywację immunologiczną i dlatego szybko wkracza do zastosowań klinicznych w immunoterapii nowotworów” – powiedziała współautorka Hailey Lee, doktorantka w Dr. Caius Radu, profesor na wydziałach farmakologii molekularnej i medycznej oraz chirurgii na UCLA oraz członek UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.

Radu, starszy autor artykułu, powiedział: „Biorąc pod uwagę, że nadmierna stymulacja układu odpornościowego może prowadzić do potencjalnie toksycznych skutków ubocznych agonistów STING, pozostają istotne pytania dotyczące optymalizacji odpowiedniej dawki i schematu leczenia dla poszczególnych pacjentów. Identyfikacja klinicznie stosowanego biomarkera podnosi wartość PET jako wskaźnika pomiaru aktywacji immunologicznej wywołanej przez agonistów STING”. zarówno w warunkach przedklinicznych, jak i klinicznych.”

Współautor Thuc Le, profesor farmakologii molekularnej i medycznej na UCLA, dodał: „Takie narzędzia do obrazowania mogą pomóc w dawkowaniu i planowaniu dawkowania agonistów STING, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej stymulacji układu odpornościowego przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności terapeutycznej. Mamy nadzieję, że nasze wyniki pomogą w zastosowaniu klinicznym”. Agoniści STING działają.”

Autorski

Współpierwsi autorzy Thuc Le i Hailey Lee są badaczami z UCLA, podobnie jak Evan Abt, Khalid Rashid, Amanda Creech, Liu Wei, Amanda Labora, Charlotte Chan, Eric Sanchez, Daniel Karin, Luyi Li, Nanping Wu, Christine Mona, Giuseppe Carlucci, Willy Hugo, Ting-Ting Wu, Timothy Donahue, Johannes Czernin i autor korespondencyjny Caius Radu. Keke Liang studiuje na Chińskim Uniwersytecie Medycznym w Shenyang w Chinach. Jing Cui przebywa na Uniwersytecie Nauki i Technologii Huazhong w Hubei w Chinach. Arthur Cho studiuje w Yonsei University College of Medicine w Seulu w Korei Południowej. Kriti Kriti pracuje w Elucidata Corp. w Cambridge w stanie Massachusetts.

Źródło:

Uniwersytet Kalifornijski – nauki o zdrowiu w Los Angeles

Odniesienie:

Le, T.M. i in. (2022) 18F-FDG-PET wizualizuje ogólnoustrojową aktywację limfocytów indukowaną agonistą STING w modelach przedklinicznych. Journal of medycyny nuklearnej. doi.org/10.2967/jnumed.122.264121.

.