PET zobrazovanie by mohlo pomôcť merať farmakodynamické účinky používania liekov aktivujúcich STING

PET zobrazovanie by mohlo pomôcť merať farmakodynamické účinky používania liekov aktivujúcich STING

Výsledky

Stimulátor interferónových génov alebo STING pomáha regulovať imunitnú aktiváciu. Lieky, ktoré aktivujú STING, sa testujú ako forma imunoterapie rakoviny a na liečbu určitých infekcií. Výsledky tejto štúdie odhaľujú doteraz neznáme funkčné spojenia medzi signalizáciou STING a imunitným metabolizmom. Tiež naznačujú, že zobrazovanie pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) by mohlo poskytnúť široko dostupný prístup na meranie farmakodynamických účinkov používania liekov aktivujúcich STING.

pozadia

Perorálne a intravenózne podávanie liekov aktivujúcich STING stimuluje silné protinádorové reakcie u myších modelov rakoviny, čo naznačuje, že ide o potenciálnu stratégiu pre humánnu terapiu. Doteraz však vedci nemali žiadny spôsob, ako určiť rozsah, trvanie a miesto aktivácie imunity. Tento výskum vedený výskumníkmi z UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center skúmal, či systémová aktivácia STING indukuje metabolické zmeny v imunitných bunkách, ktoré je možné vizualizovať PET zobrazovaním.

Metódy

Laboratórne myši boli liečené systémovými STING agonistami a neskôr zobrazované PET skenmi s použitím štandardného rádioaktívneho sledovania fluorodeoxyglukózy (FDG). Imunitné bunky sleziny sa analyzovali sekvenovaním RNA a prietokovou cytometriou. Meralo sa množstvo indikátora v B a T lymfocytoch. Účinky liečby agonistom STING na vychytávanie indikátora, hladiny aktivačných markerov T lymfocytov a rast nádoru sa skúmali u myší s nádormi rakoviny prostaty alebo pankreasu.

Vplyv

Systémové podávanie liekov aktivujúcich STING u myší významne zvýšilo vychytávanie PET indikátora v slezine. Analýzy imunitných buniek ukázali zvýšenie indikátora v T aj B lymfocytoch, čo korelovalo s indukciou markerov aktivácie imunitných buniek. U myší s nádorom podávanie agonistov STING významne oneskorilo rast nádoru a zvýšilo vychytávanie rádioaktívnych indikátorov do sekundárnych lymfatických žliaz. Okrem identifikácie predtým neznámych funkčných väzieb medzi signalizáciou STING a imunitným metabolizmom štúdia naznačuje, že ľahko dostupné PET skeny by mohli umožniť celotelovú analýzu účinkov systémovej terapie aktivujúcej STING u ľudí. To by mohlo potenciálne poskytnúť diagnostický nástroj na usmernenie klinického vývoja tohto liečebného prístupu.

Pripomienky odborníkov

"Nová generácia agonistov STING rozšírila dostupné spôsoby podávania tak, aby zahŕňali systémovú imunitnú aktiváciu, a preto sa rýchlo presúva do klinického prostredia imunoterapie rakoviny," povedala spoluautorka Hailey Lee, postgraduálna študentka Dr. Caius Radu, profesorka na katedrách molekulárnej a lekárskej farmakológie a chirurgie na UCLA a členka UCLA Joncersson Comprehensive Center.

Radu, hlavný autor článku, povedal: "Vzhľadom na to, že nadmerná stimulácia imunitného systému by mohla viesť k potenciálne toxickým vedľajším účinkom agonistov STING, zostávajú významné otázky týkajúce sa optimalizácie vhodnej dávky a liečebného plánu pre jednotlivých pacientov. Identifikácia klinicky aplikovateľného biomarkera zvyšuje PET ako metriku na meranie imunitnej aktivácie vyvolanej agonistami STING oboma." v predklinickom aj klinickom prostredí.”

Spolu-prvý autor Thuc Le, docent molekulárnej a lekárskej farmakológie na UCLA, dodal: "Takéto zobrazovacie nástroje môžu viesť dávkovanie a plánovanie STING agonistov, aby sa minimalizovalo riziko nadmernej stimulácie imunitného systému pri zachovaní terapeutickej účinnosti. Dúfame, že naše výsledky budú informovať o klinickej aplikácii." Agonisty STING majú účinok.“

Autori

Spoluprví autori Thuc Le a Hailey Lee sú výskumníci z UCLA, rovnako ako Evan Abt, Khalid Rashid, Amanda Creech, Liu Wei, Amanda Labora, Charlotte Chan, Eric Sanchez, Daniel Karin, Luyi Li, Nanping Wu, Christine Mona, Giuseppe Carlucci, Willy Hugo, Ting-Ting Wu, Donahue, Johannes Czernin a zodpovedajúci autor Caius Radu. Keke Liang je na Čínskej lekárskej univerzite v Shenyang, Čína. Jing Cui je na Huazhong University of Science and Technology v Hubei, Čína. Arthur Cho je na Yonsei University College of Medicine v Soule, Južná Kórea. Kriti Kriti pracuje v Elucidata Corp. v Cambridge, Massachusetts.

Zdroj:

Kalifornská univerzita – Los Angeles Health Sciences

Referencia:

Le, T.M., a kol. (2022) 18F-FDG-PET vizualizuje systémovú aktiváciu lymfocytov indukovanú agonistom STING v predklinických modeloch. Journal of Nuclear Medicine. doi.org/10.2967/jnumed.122.264121.

.