PET slikanje bi lahko pomagalo pri merjenju farmakodinamičnih učinkov uporabe zdravil, ki aktivirajo STING

PET slikanje bi lahko pomagalo pri merjenju farmakodinamičnih učinkov uporabe zdravil, ki aktivirajo STING

Rezultati

Stimulator interferonskih genov ali STING pomaga uravnavati imunsko aktivacijo. Zdravila, ki aktivirajo STING, se preizkušajo kot oblika imunoterapije raka in za zdravljenje nekaterih okužb. Rezultati te študije razkrivajo prej neznane funkcionalne povezave med signalizacijo STING in imunskim metabolizmom. Predlagajo tudi, da bi slikanje s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) lahko zagotovilo široko dostopen pristop za merjenje farmakodinamičnih učinkov uporabe zdravil, ki aktivirajo STING.

ozadje

Peroralno in intravensko dajanje zdravil, ki aktivirajo STING, spodbuja močne protitumorske odzive pri mišjih modelih raka, kar kaže, da je to potencialna strategija za zdravljenje ljudi. Vendar do zdaj raziskovalci niso mogli določiti obsega, trajanja in lokacije imunske aktivacije. Ta raziskava, ki so jo vodili raziskovalci na UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, je preučevala, ali sistemska aktivacija STING povzroči presnovne spremembe v imunskih celicah, ki jih je mogoče prikazati s slikanjem PET.

Metode

Laboratorijske miši so bile zdravljene s sistemskimi agonisti STING in kasneje slikane s PET skeniranjem z uporabo standardnega radiosledenja s fluorodeoksiglukozo (FDG). Vranične imunske celice smo analizirali s sekvenciranjem RNA in pretočno citometrijo. Izmerili smo količino sledilca v limfocitih B in T. Učinke zdravljenja z agonistom STING na privzem sledilca, ravni označevalcev aktivacije limfocitov T in rast tumorja so preučevali pri miših, ki so nosile tumorje raka prostate ali trebušne slinavke.

Vpliv

Sistemsko dajanje zdravil, ki aktivirajo STING, pri miših je znatno povečalo privzem sledilnika PET v vranici. Analize imunskih celic so pokazale povečanje sledilca v limfocitih T in B, kar je bilo v korelaciji z indukcijo označevalcev aktivacije imunskih celic. Pri miših s tumorjem je dajanje agonistov STING znatno upočasnilo rast tumorja in povečalo privzem radioaktivnih sledilcev v sekundarne limfne žleze. Poleg identifikacije prej neznanih funkcionalnih povezav med signaliziranjem STING in imunskim metabolizmom študija nakazuje, da bi takoj dostopni PET pregledi lahko omogočili analizo celotnega telesa o učinkih sistemske terapije, ki aktivira STING, pri ljudeh. To bi lahko zagotovilo diagnostično orodje za usmerjanje kliničnega razvoja tega pristopa zdravljenja.

Komentarji strokovnjakov

"Nova generacija agonistov STING je razširila razpoložljive načine dajanja, da vključuje sistemsko imunsko aktivacijo, in se zato hitro premika v klinično okolje imunoterapije raka," je povedala soavtorica Hailey Lee, podiplomska študentka dr. Caius Radu, profesorica na oddelkih za molekularno in medicinsko farmakologijo ter kirurgijo na UCLA in članica UCLA Jonsson. Celovit center za raka.

Radu, višji avtor članka, je dejal: "Glede na to, da bi prekomerna stimulacija imunskega sistema lahko povzročila potencialno toksične stranske učinke agonistov STING, ostajajo pomembna vprašanja v zvezi z optimizacijo ustreznega odmerka in razporeda zdravljenja za posamezne bolnike. Identifikacija klinično uporabnega biomarkerja dvigne PET kot metriko za merjenje imunske aktivacije, ki jo povzročajo agonisti STING." v predkliničnih in kliničnih okoljih."

Soavtor Thuc Le, izredni profesor molekularne in medicinske farmakologije na UCLA, je dodal: "Takšna orodja za slikanje lahko usmerjajo odmerjanje in načrtovanje agonistov STING, da zmanjšajo tveganje prekomerne stimulacije imunskega sistema ob ohranjanju terapevtske učinkovitosti. Upamo, da bodo naši rezultati prispevali k klinični uporabi." Agonisti STING imajo učinek.”

Avtorji

Soavtorja Thuc Le in Hailey Lee sta raziskovalca UCLA, kot tudi Evan Abt, Khalid Rashid, Amanda Creech, Liu Wei, Amanda Labora, Charlotte Chan, Eric Sanchez, Daniel Karin, Luyi Li, Nanping Wu, Christine Mona, Giuseppe Carlucci, Willy Hugo, Ting-Ting Wu, Timothy Donahue, Johannes Czernin in ustrezni avtor Caius Radu. Keke Liang je na Kitajski medicinski univerzi v Shenyangu na Kitajskem. Jing Cui je na Univerzi za znanost in tehnologijo Huazhong v Hubeiju na Kitajskem. Arthur Cho je na Yonsei University College of Medicine v Seulu v Južni Koreji. Kriti Kriti dela pri Elucidata Corp. v Cambridgeu v Massachusettsu.

Vir:

Univerza v Kaliforniji – zdravstvene vede v Los Angelesu

Referenca:

Le, T.M., et al. (2022) 18F-FDG-PET vizualizira sistemsko aktivacijo limfocitov, povzročeno z agonistom STING, v predkliničnih modelih. Journal of Nuclear Medicine. doi.org/10.2967/jnumed.122.264121.

.