PET-avbildning kan hjälpa till att mäta de farmakodynamiska effekterna av att använda STING-aktiverande läkemedel

PET-avbildning kan hjälpa till att mäta de farmakodynamiska effekterna av att använda STING-aktiverande läkemedel

Resultat

Stimulator av interferongener eller STING hjälper till att reglera immunaktivering. Läkemedel som aktiverar STING testas som en form av cancerimmunterapi och för att behandla vissa infektioner. Resultaten av denna studie avslöjar tidigare okända funktionella samband mellan STING-signalering och immunmetabolism. De föreslår också att positronemissionstomografi (PET)-avbildning kan ge ett allmänt tillgängligt tillvägagångssätt för att mäta de farmakodynamiska effekterna av att använda STING-aktiverande läkemedel.

bakgrund

Oral och intravenös administrering av STING-aktiverande läkemedel stimulerar starka antitumörsvar i musmodeller av cancer, vilket tyder på att detta är en potentiell strategi för human terapi. Men hittills har forskare inte haft något sätt att bestämma omfattningen, varaktigheten och platsen för immunaktivering. Denna forskning, ledd av forskare vid UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, undersökte om systemisk STING-aktivering inducerar metabola förändringar i immunceller som kan visualiseras med PET-avbildning.

Metoder

Laboratoriemöss behandlades med systemiska STING-agonister och avbildades senare med PET-skanningar med användning av standard fluordeoxiglukos (FDG) radiospårning. Immunceller från mjälten analyserades genom RNA-sekvensering och flödescytometri. Mängden spårämne i B- och T-lymfocyter mättes. Effekterna av STING-agonistbehandling på spårämnesupptag, nivåer av T-lymfocytaktiveringsmarkörer och tumörtillväxt undersöktes hos möss som bär prostata- eller pankreascancertumörer.

Influens

Systemisk administrering av STING-aktiverande läkemedel i möss ökade signifikant PET-spårupptaget i mjälten. Analyser av immunceller visade en ökning av spårämne i både T- och B-lymfocyter, vilket korrelerade med induktionen av immuncellsaktiveringsmarkörer. Hos tumörbärande möss fördröjde administrering av STING-agonister signifikant tumörtillväxt och ökade upptaget av radiospårämnen i de sekundära lymfkörtlarna. Förutom att identifiera tidigare okända funktionella kopplingar mellan STING-signalering och immunmetabolism, tyder studien på att lättillgängliga PET-skanningar kan möjliggöra helkroppsanalys av effekterna av systemisk STING-aktiverande terapi hos människor. Detta kan potentiellt ge ett diagnostiskt verktyg för att vägleda den kliniska utvecklingen av denna behandlingsmetod.

Kommentarer från experter

"En ny generation av STING-agonister har utökat de tillgängliga administreringsvägarna till att inkludera systemisk immunaktivering och går därför snabbt in i den kliniska miljön för cancerimmunterapi", säger medförfattaren Hailey Lee, doktorand vid Dr. Caius Radu, professor vid avdelningarna för molekylär och medicinsk farmakologi och kirurgi vid CompreUCLA och Cancerive Center vid CompreUCLA Joncer, Joncer Center.

Radu, seniorförfattaren till artikeln, sa: "Med tanke på att överstimulering av immunsystemet kan leda till potentiellt toxiska biverkningar av STING-agonister, kvarstår betydande frågor när det gäller att optimera lämplig dos och behandlingsschema för enskilda patienter. Identifiering av en kliniskt användbar biomarkör höjer PET som ett mått för att mäta immunaktivering inducerad av både STING-agonister." i både prekliniska och kliniska miljöer.”

Medförstaförfattaren Thuc Le, docent i molekylär och medicinsk farmakologi vid UCLA, tillade: "Sådana bildbehandlingsverktyg kan vägleda dosering och schemaläggning av STING-agonister för att minimera risken för överstimulering av immunsystemet samtidigt som terapeutisk effekt bibehålls. Vi hoppas att våra resultat kommer att informera klinisk tillämpning." STING-agonister har en effekt.”

Författare

Medförfattarna Thuc Le och Hailey Lee är UCLA-forskare, liksom Evan Abt, Khalid Rashid, Amanda Creech, Liu Wei, Amanda Labora, Charlotte Chan, Eric Sanchez, Daniel Karin, Luyi Li, Nanping Wu, Christine Mona, Giuseppe Carlucci, Willy Hugo, Ting-Ting Wu, Timothy Donahue, Johannes Czernin och motsvarande författare Caius Radu. Keke Liang är vid China Medical University i Shenyang, Kina. Jing Cui är vid Huazhong University of Science and Technology i Hubei, Kina. Arthur Cho är vid Yonsei University College of Medicine i Seoul, Sydkorea. Kriti Kriti arbetar på Elucidata Corp. i Cambridge, Massachusetts.

Källa:

University of California – Los Angeles Health Sciences

Hänvisning:

Le, T.M., et al. (2022) 18F-FDG-PET visualiserar systemisk STING-agonist-inducerad lymfocytaktivering i prekliniska modeller. Journal of Nuclear Medicine. doi.org/10.2967/jnumed.122.264121.

.