Onderzoekers ontdekken de resterende tumorcellen die verantwoordelijk zijn voor de terugval van darmkanker

Onderzoekers ontdekken de resterende tumorcellen die verantwoordelijk zijn voor de terugval van darmkanker

Colorectale kanker is de derde meest voorkomende vorm van kanker ter wereld, met ongeveer 2 miljoen nieuwe gevallen per jaar. De meeste patiënten worden gediagnosticeerd als de tumor zich nog in de dikke darm of het rectum bevindt. Deze tumoren worden operatief verwijderd en in veel gevallen behandeld met chemotherapie om herhaling te voorkomen. Bij 20% tot 35% van de patiënten keert de kanker echter terug als uitzaaiingen naar andere vitale organen. Deze worden veroorzaakt door resterende tumorcellen die tijdens de operatie verborgen blijven. Metastasen zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij bijna alle vormen van kanker, inclusief darmkanker.

Het meeste onderzoek naar colorectale kanker heeft zich geconcentreerd op de primaire ziekte. De afgelopen jaren zijn er ook belangrijke vorderingen gemaakt bij het karakteriseren van metastasen zoals ze zich manifesteren. Tot nu toe was het echter niet mogelijk om deze kleine populatie van gedissemineerde tumorcellen te bestuderen, wat onzichtbaar is voor de diagnostische technieken die in de kliniek worden gebruikt. Dit gebrek aan kennis heeft geresulteerd in een gebrek aan effectieve therapieën om resterende ziekten te elimineren en herhaling van metastasen, die een slechte prognose met zich meebrengen, te voorkomen. Wetenschappers van IRB Barcelona onder leiding van Dr. Eduard Batlle, ICREA-onderzoeker en groepsleider binnen het Cancer CIBER Network (CIBERONC), hebben voor het eerst resterende tumorcellen geïdentificeerd die verborgen zijn in de lever en de longen en beschreven hoe deze zich ontwikkelen, wat leidt tot het verschijnen van metastasen in deze organen.

Het begrijpen en voorkomen van het fenomeen van terugval na een operatie is een onvervulde medische behoefte. Na vele jaren onderzoek naar darmkanker hebben we de eerste stap gezet in de richting van het voorkomen van uitzaaiingen bij patiënten met een gelokaliseerde ziekte.”

Dr. Eduard Batlle, hoofd van het colorectale kankerlaboratorium, IRB Barcelona

Hoe komt darmkanker terug?

Wetenschappers hebben een nieuw experimenteel muismodel ontwikkeld dat het proces nabootst dat terugvalpatiënten doormaken. Dit verloopt doorgaans via de stadia van diagnose, curatieve chirurgie en daaropvolgende terugval. Tegelijkertijd hebben ze een techniek ontwikkeld die het mogelijk maakt om het kleine deel van de gedissemineerde tumorcellen, verborgen in de lever, te isoleren.

"Het model, dat sterk lijkt op de progressie van gemetastaseerde darmkanker bij patiënten, heeft ons in staat gesteld om de dynamiek van restziekte in detail te beschrijven. We hebben metastasen bestudeerd in het microbereik van 3 of 4 cellen tot middelgrote of zelfs grotere en hebben in detail beschreven hoe elk van hen evolueert tijdens ziekteprogressie", zegt Dr. Adrià Cañellas-Socias, een onderzoeker van Dr. Batlle leidde de laboratoria en was de eerste auteur van de studie.

Definitie van zeer terugkerende cellen

Wetenschappers weten al jaren dat darmkanker bestaat uit verschillende soorten tumorcellen die verschillende functies vervullen naarmate de ziekte vordert. Binnen de mix van celtypen die darmkanker veroorzaken, identificeerden onderzoekers onder leiding van Dr. Batlle een populatie die zij HRC's (High Relapse Cells) noemden. Deze cellen hebben een lage proliferatieve activiteit en dragen niet bij aan de groei van de primaire tumor. Clusters van HRC's zijn echter in staat zich los te maken van de hoofdtumor, naar de bloedbaan te migreren, de lever te bereiken en na de operatie enige tijd verborgen te blijven. In monsters van patiënten met darmkanker konden onderzoekers de aanwezigheid van dezelfde cellen verifiëren bij mensen met het grootste risico op herhaling na de behandeling.

eBook over laboratoriumdiagnostiek en automatisering

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

De onderzoekers hebben ook bevestigd dat het elimineren van deze cellen door middel van genetische technieken voldoende is om de vorming van uitzaaiingen te voorkomen; dat wil zeggen dat muizen met darmkanker ziektevrij blijven na verwijdering van de primaire tumor en geen daaropvolgende recidieven krijgen. Het team van Dr. Batlle heeft ook een therapeutische strategie ontwikkeld om restziekten specifiek te elimineren en herhaling te voorkomen. Ze hebben aangetoond dat beginnende metastasen die nog niet zichtbaar zijn, kunnen worden geëlimineerd door behandeling met immunotherapie vóór de operatie.

"Onze ontdekking laat zien hoe de groep tumorcellen die verantwoordelijk zijn voor terugval zich gedraagt, evenals de genen die deze definiëren. Bovendien vertegenwoordigt het een proof of concept dat de weg vrijmaakt voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën die specifiek gericht zijn op het elimineren van resterende ziekten." evenals nieuwe diagnostische hulpmiddelen om de patiënten te identificeren die het grootste risico op herhaling lopen. “Ten slotte wijst onze studie op de noodzaak van een herziening van de klinische richtlijnen voor de behandeling van dit type kanker, omdat het in veel gevallen raadzaam zou zijn om vóór de operatie immunotherapie voor te schrijven”, besluit Dr. Batlle.

Deze ontdekkingen openen de mogelijkheid om nieuwe onderzoeksrichtingen te ontwikkelen. Het laboratorium van Dr. Batlle richt zich nu op het bestuderen wanneer HRC's die de lever hebben bereikt ‘geactiveerd’ worden om een ​​tumor te regenereren, met als doel dit proces te verstoren en metastasevorming te voorkomen. Ze proberen ook de factoren te identificeren die het uiterlijk van deze cellen beïnvloeden en waarom het aantal van deze cellen van patiënt tot patiënt varieert.

Bij dit werk waren wetenschappers van de afdeling Biostatistiek en Bio-informatica van de IRB Barcelona betrokken, onder leiding van Dr. Camile Stephan-Otto en de Advanced Digital Microscopy Core Facility onder leiding van Julien Colombelli. Onderzoekers van de laboratoria onder leiding van de volgende PI's werkten ook aan het onderzoek: Dr. Simon Leedham, aan de Universiteit van Oxford (VK), Dr. Sabine Tejpar, aan de Katholieke Universiteit van Leuven (België), Dr. Holger Heyn, aan het Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) en Dr. Xavier Trepat aan het Instituut voor Bio-engineering van Catalonië.

Het project werd gefinancierd door de La Caixa Foundation, de Marató de TV3, de Asociación Española Contra el Cáncer, Cancer Research UK, het Spaanse Ministerio de Ciencia e Innovación en de European Research Council.

Bron:

Instituut voor Biomedisch Onderzoek (IRB Barcelona)

Referentie:

Cañellas-Socias, A., et al. (2022) Gemetastaseerd recidief bij colorectale kanker komt voort uit resterende EMP1+-cellen. Natuur. doi.org/10.1038/s41586-022-05402-9.

.