يوضح نموذج الفأر كيف تساهم عيوب ربط الحمض النووي الريبي (RNA) في التنكس العصبي في مرض الزهايمر

يوضح نموذج الفأر كيف تساهم عيوب ربط الحمض النووي الريبي (RNA) في التنكس العصبي في مرض الزهايمر

لقد فكر الباحثون في مرض الزهايمر العصبي لعقود من الزمن، لكن العلاجات لوقف أو عكس آثار المرض على الدماغ ظلت بعيدة المنال. أضاف العلماء في مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال مؤخرًا قطعة مهمة إلى اللغز من خلال إنشاء نموذج فأر يشبه المرض لدى البشر بشكل أكبر من النماذج السابقة. ظهرت النتائج اليوم في مجلة Nature Aging.

استخدم الباحثون نموذجهم الجديد لاكتشاف كيف تساهم العيوب في ربط الحمض النووي الريبي (RNA) في التنكس العصبي في مرض الزهايمر. ربط الحمض النووي الريبي (RNA) هو عملية تزيل التسلسلات الجينية غير المشفرة وتربط تسلسلات ترميز البروتين معًا.

قال المؤلف المقابل جونمين بينغ، دكتوراه، من أقسام البيولوجيا الهيكلية وعلم الأحياء العصبية التنموية ومركز البروتيوميات والتمثيل الغذائي، الذي قاد البحث: "إن ربط الحمض النووي الريبي (RNA) هو خطوة أساسية في النسخ والترجمة". "إنه مهم بشكل خاص في الدماغ لأننا نعلم أن الدماغ لديه تنوع أكبر في الخلايا من أي عضو آخر في الجسم، ويعتقد أن الربط هو عملية مهمة لتوليد تنوع البروتين."

أظهر العمل السابق الذي أجراه بينغ أن أحد مكونات آلية ربط الحمض النووي الريبي (RNA)، وهو البروتين النووي الريبي النووي الصغير U1 (snRNP)، يشكل تجمعات في أدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. مجمع U1-snRNP ضروري في ربط الحمض النووي الريبي (RNA).

الآن، أظهر بينغ وفريقه أن الخلل في U1 snRNP يساهم في التنكس العصبي، مما يفتح طرقًا بحثية جديدة لعلاج مرض الزهايمر. وجدت الدراسة أن الخلل الوظيفي في ربط الحمض النووي الريبي (RNA) بسبب أمراض U1 snRNP يساهم في التنكس العصبي.

أظهر عملنا السابق أن U1 snRNP هو نوع من التجمعات في الدماغ التي تشكل هياكل تشبه التشابك - ولكن هذا مجرد وصف، ولم نفهم بعد الآليات التي تربط هذا المرض بالنمط الظاهري للمرض.

جونمين بينغ، دكتوراه، سانت جود أقسام البيولوجيا الهيكلية وعلم الأحياء العصبي التنموي

نموذج فريد يربط عيوب ربط الحمض النووي الريبي (RNA) بفرط استثارة الخلايا العصبية

أنشأ الباحثون نموذجًا جديدًا للفأرة لعيوب ربط الحمض النووي الريبي (RNA) يسمى N40K-Tg. لاحظ العلماء تنكسًا عصبيًا عميقًا عندما قاموا بتحرير آلية الربط، لكنهم أرادوا أن يفهموا سبب حدوث ذلك.

كتاب علم الوراثة وعلم الجينوم الإلكتروني

تجميع لأهم المقابلات والمقالات والأخبار من العام الماضي. تحميل نسخة اليوم

وقال بينغ: "إن آلات الربط مهمة للغاية، وكان إنشاء نموذج لدراستها في المختبر تحديًا حقيقيًا". "لقد تمكنا من إنشاء نموذج لاضطراب الربط الذي يحدث فقط في الخلايا العصبية. يوضح هذا النموذج اضطراب الربط الذي يسبب سمية الخلايا العصبية والضعف الإدراكي."

نشاط الخلايا العصبية المثبطة يمنع الدماغ من الإفراط في الإثارة. عندما يقوم أحد العلماء بقمع نشاط الخلايا العصبية المثبطة، تصبح الخلايا العصبية أكثر نشاطا، ولكنها يمكن أن تسبب التسمم. ووجد الباحثون تأثيرًا كبيرًا على البروتينات المشبكية، وخاصة البروتينات المشاركة في نشاط الخلايا العصبية المثبطة.

وقال بنغ "السمية المثيرة مهمة للغاية لأنها معروفة بالفعل في مجال مرض الزهايمر". "منذ 20 إلى 30 عامًا مضت، أدرك الناس أن الخلايا العصبية تصبح شديدة الإثارة، والآن نجد أن آلية الربط قد تساهم في السمية الاستثارية التي تظهر لدى مرضى الزهايمر."

عيوب ربط الحمض النووي الريبي (RNA) وتجميع الأميلويد بيتا مجتمعة

السمة المميزة لمرض الزهايمر هي وجود تجمعات بيتا أميلويد وتاو في الدماغ. أظهر عمل بينغ السابق أن U1 snRNP يشكل أيضًا مجاميع في الدماغ، لكن العلماء لم يتمكنوا من دراسة دور وظيفة U1 snRNP في المرض حتى طوروا نموذجًا يعطل وظيفة U1 snRNP ويسبب عيوب ربط الحمض النووي الريبي (RNA).

لفهم كيفية تصرف عيوب ربط الحمض النووي الريبي (RNA) المرتبطة بتجمع بيتا أميلويد، قام الباحثون بدمج نموذج الفأر الخاص بهم مع نموذج آخر لبيتا أميلويد. يعمل هذان النوعان من الإهانات السامة معًا على تغيير نسخة الدماغ والبروتينات، وتحرير البروتينات المتشابكة، وتسريع التدهور المعرفي.

وقال بينغ: "من السلوك الأولي إلى بيولوجيا الخلية إلى الآلية الجزيئية، قمنا بتمييز المساهمة المحتملة لآلية ربط الحمض النووي الريبي (RNA) في السمية العصبية المثيرة في مرض الزهايمر".

يشبه نموذج الفأر المهجن هذا مرض الزهايمر لدى البشر أكثر من النماذج السابقة ويمكن أن يكون مفيدًا للبحث المستقبلي في هذا المرض.

مصدر:

مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال

مرجع:

تشن، PC. وآخرون. (2022) يؤدي خلل الربط U1 snRNP المرتبط بمرض الزهايمر إلى فرط استثارة الخلايا العصبية والضعف الإدراكي. الشيخوخة في الطبيعة. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.