Мишият модел показва как дефектите на сплайсинг на РНК допринасят за невродегенерация при болестта на Алцхаймер

Мишият модел показва как дефектите на сплайсинг на РНК допринасят за невродегенерация при болестта на Алцхаймер

Изследователите са обмисляли невродегенеративната болест на Алцхаймер от десетилетия, но леченията за спиране или обръщане на ефектите на болестта върху мозъка остават неуловими. Учените от Детската изследователска болница Сейнт Джуд наскоро добавиха важно парче към пъзела, като създадоха модел на мишка, който прилича повече на болестта при хората, отколкото предишните модели. Резултатите се появиха днес в Nature Ageing.

Изследователите са използвали своя нов модел, за да открият как дефектите в сплайсинга на РНК допринасят за невродегенерация при болестта на Алцхаймер. Снаждането на РНК е процес, който премахва некодиращите генетични последователности и съединява заедно протеин-кодиращи последователности.

„Сплайсингът на РНК е съществена стъпка в транскрипцията и транслацията“, каза съответният автор Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Departments of Structural Biology and Developmental Neurobiology и Center for Proteomics and Metabolomics, който ръководи изследването. „Това е особено важно за мозъка, защото знаем, че мозъкът има по-голямо клетъчно разнообразие от всеки друг орган в тялото и се смята, че сплайсинга е важен процес за генериране на протеиново разнообразие.“

Предишна работа на Peng показа, че специфичен компонент на машината за снаждане на РНК, U1 малък ядрен рибонуклеопротеин (snRNP), образува агрегати в мозъците на хора с болестта на Алцхаймер. Комплексът U1-snRNP е от съществено значение за сплайсинг на РНК.

Сега Peng и неговият екип показаха, че дисфункцията на U1 snRNP допринася за невродегенерация, отваряйки нови изследователски пътища за лечение на Алцхаймер. Проучването установи, че дисфункцията на сплайсинг на РНК поради патология на U1 snRNP допринася за невродегенерация.

Предишната ни работа показа, че U1 snRNP е вид агрегат в мозъка, който образува подобни на плетеница структури - но това е само описателно, все още не сме разбрали механизмите, свързващи тази патология с фенотипа на заболяването."

Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Отдели по структурна биология и невробиология на развитието

Уникален модел свързва дефектите на РНК сплайсинг с невронната свръхвъзбудимост

Изследователите създадоха нов миши модел на дефекти на снаждане на РНК, наречен N40K-Tg. Учените наблюдаваха дълбока невродегенерация, когато дерегулираха машината за снаждане, но искаха да разберат защо това е така.

Електронна книга по генетика и геномика

Компилация от най-добрите интервюта, статии и новини от последната година. Изтеглете копие днес

„Машините за снаждане са толкова важни и създаването на модел за изучаването му в лабораторията беше истинско предизвикателство“, каза Пенг. „Успяхме да създадем модел на сплайсинг разстройство, което се среща само в неврони. Този модел демонстрира сплайсинг разстройство, което причинява както невронална токсичност, така и когнитивно увреждане.“

Инхибиторната невронна активност предпазва мозъка от превъзбуждане. Когато учен потисне инхибиторната невронна активност, невроните стават по-активни, но това може да причини токсичност. Изследователите откриха значително въздействие върху синаптичните протеини, особено протеините, участващи в инхибиторната невронна активност.

"Възбуждащата токсичност е много важна, защото вече е известна в областта на болестта на Алцхаймер", каза Пенг. „Още преди 20 до 30 години хората признаха, че невроните стават свръхвъзбудени, а сега откриваме, че машината за снаждане може да допринесе за възбуждащата токсичност, наблюдавана при пациенти с Алцхаймер.“

Комбинирани дефекти на сплайсинг на РНК и β-амилоидна агрегация

Отличителен белег на болестта на Алцхаймер е наличието на агрегати от β-амилоид и тау в мозъка. Предишната работа на Peng показа, че U1 snRNP също образува агрегати в мозъка, но учените не успяха да проучат ролята на U1 snRNP функцията при заболяване, докато не разработиха модел, който наруши U1 snRNP функцията и причини дефекти на сплайсинг на РНК.

За да разберат как се държат дефектите на РНК сплайсинг, свързани с агрегацията на β-амилоид, изследователите кръстосаха техния миши модел с такъв за β-амилоид. Заедно двата вида токсични инсулти променят транскриптома и протеома на мозъка, дерегулират синаптичните протеини и ускоряват когнитивния спад.

„От първоначалното поведение до клетъчната биология до молекулярния механизъм, ние характеризирахме потенциалния принос на машината за сплайсинг на РНК към невронната възбуждаща токсичност при болестта на Алцхаймер“, каза Пенг.

Този модел на кръстосана мишка прилича повече на болестта на Алцхаймер при хората, отколкото предишните модели и може да бъде полезен за бъдещи изследвания на болестта.

източник:

Детска изследователска болница Сейнт Джуд

Справка:

Chen, PC.et al. (2022) Свързаната с болестта на Алцхаймер U1 snRNP сплайсинг дисфункция причинява свръхвъзбудимост на невроните и когнитивно увреждане. Стареене в природата. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.