Myší model ukazuje, jak defekty sestřihu RNA přispívají k neurodegeneraci u Alzheimerovy choroby

Myší model ukazuje, jak defekty sestřihu RNA přispívají k neurodegeneraci u Alzheimerovy choroby

Výzkumníci přemýšleli o neurodegenerativním onemocnění Alzheimerova po desetiletí, ale léčba k zastavení nebo zvrácení účinků onemocnění na mozek zůstala nepolapitelná. Vědci z Dětské výzkumné nemocnice St. Jude nedávno přidali důležitý kousek do skládačky vytvořením modelu myši, který se více podobá nemoci u lidí než předchozí modely. Výsledky se dnes objevily v Nature Aging.

Vědci použili svůj nový model, aby zjistili, jak defekty v sestřihu RNA přispívají k neurodegeneraci u Alzheimerovy choroby. Sestřih RNA je proces, který odstraňuje nekódující genetické sekvence a spojuje sekvence kódující protein dohromady.

"Spojování RNA je základním krokem v transkripci a překladu," řekl odpovídající autor Junmin Peng, Ph.D., Katedra strukturní biologie a vývojové neurobiologie St. Jude a Centrum pro proteomiku a metabolomiku, který výzkum vedl. "Je to zvláště důležité v mozku, protože víme, že mozek má větší buněčnou rozmanitost než kterýkoli jiný orgán v těle, a sestřih je považován za důležitý proces pro generování proteinové rozmanitosti."

Předchozí práce Penga ukázala, že specifická složka mechanismu sestřihu RNA, malý jaderný ribonukleoprotein U1 (snRNP), tvoří agregáty v mozcích lidí s Alzheimerovou chorobou. Komplex U1-snRNP je nezbytný při sestřihu RNA.

Nyní Peng a jeho tým prokázali, že dysfunkce U1 snRNP přispívá k neurodegeneraci a otevírá nové cesty výzkumu pro léčbu Alzheimerovy choroby. Studie zjistila, že dysfunkce sestřihu RNA v důsledku patologie U1 snRNP přispívá k neurodegeneraci.

Naše předchozí práce ukázala, že U1 snRNP je typ agregátu v mozku, který tvoří spletité struktury - ale to je pouze popisné, dosud jsme nepochopili mechanismy spojující tuto patologii s fenotypem onemocnění."

Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Ústavy strukturní biologie a vývojové neurobiologie

Unikátní model spojuje defekty sestřihu RNA s neuronální hyperexcitabilitou

Vědci vytvořili nový myší model defektů sestřihu RNA nazvaný N40K-Tg. Vědci pozorovali hlubokou neurodegeneraci, když deregulovali spojovací mechanismus, ale chtěli pochopit, proč tomu tak bylo.

Elektronická kniha Genetika a genomika

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si kopii ještě dnes

"Spojovací stroje jsou tak důležité a vytvoření modelu pro jeho studium v ​​laboratoři bylo skutečnou výzvou," řekl Peng. "Podařilo se nám vytvořit model sestřihové poruchy, která se vyskytuje pouze v neuronech. Tento model demonstruje sestřihovou poruchu, která způsobuje neuronální toxicitu i kognitivní poruchy."

Inhibiční aktivita neuronů zabraňuje přebuzení mozku. Když vědec potlačí inhibiční aktivitu neuronů, neurony se stanou aktivnějšími, ale může to způsobit toxicitu. Výzkumníci zjistili významný vliv na synaptické proteiny, zejména na proteiny zapojené do inhibiční aktivity neuronů.

"Excitační toxicita je velmi důležitá, protože je již známá v oblasti Alzheimerovy choroby," řekl Peng. "Už před 20 až 30 lety lidé poznali, že neurony se stávají superexcitovanými, a nyní zjišťujeme, že sestřihový aparát může přispívat k excitační toxicitě pozorované u pacientů s Alzheimerovou chorobou."

Kombinace defektů sestřihu RNA a agregace β-amyloidu

Charakteristickým znakem Alzheimerovy choroby je přítomnost agregátů β-amyloidu a tau v mozku. Pengova předchozí práce ukázala, že U1 snRNP také tvoří agregáty v mozku, ale vědci nebyli schopni studovat roli funkce U1 snRNP při onemocnění, dokud nevyvinuli model, který narušil funkci U1 snRNP a způsobil defekty sestřihu RNA.

Aby vědci pochopili, jak se chovají defekty sestřihu RNA spojené s agregací β-amyloidu, zkřížili svůj myší model s jedním pro β-amyloid. Tyto dva typy toxických inzultů společně mění transkriptom a proteom mozku, deregulují synaptické proteiny a urychlují kognitivní úpadek.

"Od počátečního chování přes buněčnou biologii až po molekulární mechanismus jsme charakterizovali potenciální příspěvek mechanismu sestřihu RNA k neuronální excitační toxicitě u Alzheimerovy choroby," řekl Peng.

Tento křížený myší model se více podobá Alzheimerově chorobě u lidí než předchozí modely a mohl by být užitečný pro budoucí výzkum této nemoci.

Zdroj:

Dětská výzkumná nemocnice St. Jude

Odkaz:

Chen, PC.et al. (2022) Dysfunkce sestřihu U1 snRNP spojená s Alzheimerovou chorobou způsobuje neuronální hyperexcitabilitu a kognitivní poruchy. Stárnutí v přírodě. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.