Musemodel viser, hvordan RNA-splejsningsdefekter bidrager til neurodegeneration ved Alzheimers sygdom

Musemodel viser, hvordan RNA-splejsningsdefekter bidrager til neurodegeneration ved Alzheimers sygdom

Forskere har overvejet den neurodegenerative sygdom Alzheimers i årtier, men behandlinger for at stoppe eller vende sygdommens virkninger på hjernen er forblevet uhåndgribelige. Forskere på St. Jude Children's Research Hospital føjede for nylig en vigtig brik til puslespillet ved at skabe en musemodel, der ligner sygdommen i mennesker mere end tidligere modeller. Resultaterne dukkede op i dag i Nature Aging.

Forskerne brugte deres nye model til at opdage, hvordan defekter i RNA-splejsning bidrager til neurodegeneration ved Alzheimers sygdom. RNA-splejsning er en proces, der fjerner ikke-kodende genetiske sekvenser og forbinder proteinkodende sekvenser.

"RNA-splejsning er et væsentligt skridt i transkription og oversættelse," sagde den korresponderende forfatter Junmin Peng, Ph.D., St. Jude afdelinger for strukturel biologi og udviklingsneurobiologi og Center for Proteomics and Metabolomics, der ledede forskningen. "Det er særligt vigtigt i hjernen, fordi vi ved, at hjernen har større cellediversitet end noget andet organ i kroppen, og splejsning menes at være en vigtig proces til at generere proteindiversitet."

Tidligere arbejde af Peng viste, at en specifik komponent i RNA-splejsningsmaskineriet, U1 small nuclear ribonucleoprotein (snRNP), danner aggregater i hjernen hos mennesker med Alzheimers sygdom. U1-snRNP-komplekset er essentielt ved RNA-splejsning.

Nu har Peng og hans team vist, at dysfunktion af U1 snRNP bidrager til neurodegeneration, hvilket åbner nye forskningsmuligheder for Alzheimers behandling. Undersøgelsen fandt, at RNA-splejsningsdysfunktion på grund af U1 snRNP-patologi bidrager til neurodegeneration.

Vores tidligere arbejde viste, at U1 snRNP er en type aggregat i hjernen, der danner tangle-lignende strukturer - men dette er kun beskrivende, vi har endnu ikke forstået mekanismerne, der forbinder denne patologi med sygdomsfænotypen."

Junmin Peng, Ph.D., St. Jude afdelinger for strukturel biologi og udviklingsneurobiologi

Unik model forbinder RNA-splejsningsdefekter til neuronal hyperexcitabilitet

Forskerne skabte en ny musemodel af RNA-splejsningsdefekter kaldet N40K-Tg. Forskerne observerede dyb neurodegeneration, da de deregulerede splejsningsmaskineriet, men de ønskede at forstå, hvorfor det var tilfældet.

Genetik og genomik e-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en kopi i dag

"Splejsningsmaskiner er så vigtige, og at skabe en model til at studere den i laboratoriet var en rigtig udfordring," sagde Peng. "Vi var i stand til at skabe en model for splejsningsforstyrrelser, der kun forekommer i neuroner. Denne model demonstrerer en splejsningsforstyrrelse, der forårsager både neuronal toksicitet og kognitiv svækkelse."

Hæmmende neuronaktivitet forhindrer hjernen i at blive overspændt. Når en videnskabsmand undertrykker hæmmende neuronaktivitet, bliver neuronerne mere aktive, men det kan forårsage toksicitet. Forskerne fandt en betydelig indvirkning på synaptiske proteiner, især de proteiner, der er involveret i hæmmende neuronaktivitet.

"Excitatorisk toksicitet er meget vigtig, fordi den allerede er kendt inden for Alzheimers sygdom," sagde Peng. "Så tidligt som for 20 til 30 år siden erkendte folk, at neuroner bliver superexciterede, og nu finder vi ud af, at splejsningsmaskineriet kan bidrage til den excitatoriske toksicitet, der ses hos Alzheimers patienter."

RNA-splejsningsdefekter og β-amyloid-aggregering kombineret

Et kendetegn ved Alzheimers sygdom er tilstedeværelsen af ​​aggregater af β-amyloid og tau i hjernen. Pengs tidligere arbejde viste, at U1 snRNP også danner aggregater i hjernen, men videnskabsmænd var ikke i stand til at studere rollen af ​​U1 snRNP-funktion i sygdom, før de udviklede en model, der forstyrrede U1 snRNP-funktionen og forårsagede RNA-splejsningsdefekter.

For at forstå, hvordan RNA-splejsningsdefekterne forbundet med β-amyloid-aggregering opfører sig, krydsede forskerne deres musemodel med en for β-amyloid. Sammen ændrer de to typer toksiske fornærmelser hjernens transkriptom og proteom, deregulerer synaptiske proteiner og fremskynder kognitiv tilbagegang.

"Fra indledende adfærd til cellebiologi til molekylær mekanisme karakteriserede vi det potentielle bidrag fra RNA-splejsningsmaskineriet til neuronal excitatorisk toksicitet ved Alzheimers sygdom," sagde Peng.

Denne krydsningsmusemodel minder mere om Alzheimers sygdom hos mennesker end tidligere modeller og kan være nyttig til fremtidig forskning i sygdommen.

Kilde:

St. Jude Børneforskningshospital

Reference:

Chen, PC. et al. (2022) Alzheimers sygdom-associeret U1 snRNP splejsningsdysfunktion forårsager neuronal hyperexcitabilitet og kognitiv svækkelse. Aldring i naturen. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.