Το μοντέλο ποντικιού δείχνει πώς τα ελαττώματα ματίσματος RNA συμβάλλουν στον νευροεκφυλισμό στη νόσο του Αλτσχάιμερ

Το μοντέλο ποντικιού δείχνει πώς τα ελαττώματα ματίσματος RNA συμβάλλουν στον νευροεκφυλισμό στη νόσο του Αλτσχάιμερ

Οι ερευνητές έχουν προβληματιστεί για τη νευροεκφυλιστική νόσο του Αλτσχάιμερ για δεκαετίες, αλλά οι θεραπείες για να σταματήσουν ή να αντιστρέψουν τις επιπτώσεις της νόσου στον εγκέφαλο παρέμειναν άπιαστες. Οι επιστήμονες στο νοσοκομείο St. Jude Children's Research Hospital πρόσθεσαν πρόσφατα ένα σημαντικό κομμάτι στο παζλ δημιουργώντας ένα μοντέλο ποντικιού που μοιάζει περισσότερο με την ασθένεια στους ανθρώπους από τα προηγούμενα μοντέλα. Τα αποτελέσματα εμφανίστηκαν σήμερα στο Nature Aging.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν το νέο τους μοντέλο για να ανακαλύψουν πώς τα ελαττώματα στο μάτισμα RNA συμβάλλουν στον νευροεκφυλισμό στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Το μάτισμα RNA είναι μια διαδικασία που αφαιρεί τις μη κωδικοποιητικές γενετικές αλληλουχίες και ενώνει τις αλληλουχίες που κωδικοποιούν πρωτεΐνες μεταξύ τους.

«Το μάτισμα RNA είναι ένα ουσιαστικό βήμα στη μεταγραφή και τη μετάφραση», δήλωσε ο αντίστοιχος συγγραφέας Junmin Peng, Ph.D., St. «Είναι ιδιαίτερα σημαντικό στον εγκέφαλο γιατί γνωρίζουμε ότι ο εγκέφαλος έχει μεγαλύτερη κυτταρική ποικιλομορφία από οποιοδήποτε άλλο όργανο του σώματος και το μάτισμα θεωρείται μια σημαντική διαδικασία για τη δημιουργία πρωτεϊνικής ποικιλομορφίας».

Προηγούμενη εργασία του Peng έδειξε ότι ένα συγκεκριμένο συστατικό του μηχανισμού ματίσματος RNA, η μικρή πυρηνική ριβονουκλεοπρωτεΐνη U1 (snRNP), σχηματίζει συσσωματώματα στους εγκεφάλους των ατόμων με νόσο Αλτσχάιμερ. Το σύμπλεγμα U1-snRNP είναι απαραίτητο στο μάτισμα RNA.

Τώρα ο Peng και η ομάδα του έχουν δείξει ότι η δυσλειτουργία του U1 snRNP συμβάλλει στον νευροεκφυλισμό, ανοίγοντας νέους ερευνητικούς δρόμους για τη θεραπεία του Αλτσχάιμερ. Η μελέτη διαπίστωσε ότι η δυσλειτουργία ματίσματος RNA λόγω της παθολογίας του U1 snRNP συμβάλλει στον νευροεκφυλισμό.

Η προηγούμενη εργασία μας έδειξε ότι το U1 snRNP είναι ένας τύπος συσσωματώματος στον εγκέφαλο που σχηματίζει δομές που μοιάζουν με κουβάρια - αλλά αυτό είναι μόνο περιγραφικό, δεν έχουμε ακόμη κατανοήσει τους μηχανισμούς που συνδέουν αυτήν την παθολογία με τον φαινότυπο της νόσου.»

Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Τμήματα Δομικής Βιολογίας και Αναπτυξιακής Νευροβιολογίας

Μοναδικό μοντέλο συνδέει ελαττώματα ματίσματος RNA με νευρωνική υπερδιέγερση

Οι ερευνητές δημιούργησαν ένα νέο μοντέλο ποντικού με ελαττώματα ματίσματος RNA που ονομάζεται N40K-Tg. Οι επιστήμονες παρατήρησαν βαθύ νευροεκφυλισμό όταν απορύθμισαν τον μηχανισμό ματίσματος, αλλά ήθελαν να καταλάβουν γιατί συνέβη αυτό.

Ηλεκτρονικό βιβλίο Γενετικής & Γονιδιωματικής

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κάντε λήψη ενός αντιγράφου σήμερα

«Οι μηχανές ματίσματος είναι τόσο σημαντικές και η δημιουργία ενός μοντέλου για τη μελέτη του στο εργαστήριο ήταν μια πραγματική πρόκληση», είπε ο Peng. "Καταφέραμε να δημιουργήσουμε ένα μοντέλο διαταραχής ματίσματος που εμφανίζεται μόνο σε νευρώνες. Αυτό το μοντέλο δείχνει μια διαταραχή ματίσματος που προκαλεί τόσο νευρωνική τοξικότητα όσο και γνωστική εξασθένηση."

Η ανασταλτική δραστηριότητα των νευρώνων αποτρέπει τον εγκέφαλο από την υπερδιέγερση. Όταν ένας επιστήμονας καταστέλλει την ανασταλτική δραστηριότητα των νευρώνων, οι νευρώνες γίνονται πιο ενεργοί, αλλά μπορεί να προκαλέσει τοξικότητα. Οι ερευνητές βρήκαν σημαντική επίδραση στις συναπτικές πρωτεΐνες, ιδιαίτερα στις πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην ανασταλτική δραστηριότητα των νευρώνων.

«Η διεγερτική τοξικότητα είναι πολύ σημαντική γιατί είναι ήδη γνωστή στον τομέα της νόσου του Αλτσχάιμερ», είπε ο Peng. «Ήδη πριν από 20 έως 30 χρόνια, οι άνθρωποι αναγνώρισαν ότι οι νευρώνες γίνονται υπερδιεγερμένοι και τώρα διαπιστώνουμε ότι ο μηχανισμός ματίσματος μπορεί να συμβάλει στην διεγερτική τοξικότητα που παρατηρείται σε ασθενείς με Αλτσχάιμερ».

Συνδυάζονται ελαττώματα ματίσματος RNA και συσσωμάτωση β-αμυλοειδούς

Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου του Αλτσχάιμερ είναι η παρουσία συσσωματωμάτων β-αμυλοειδούς και ταυ στον εγκέφαλο. Η προηγούμενη εργασία του Peng έδειξε ότι το U1 snRNP σχηματίζει επίσης συσσωματώματα στον εγκέφαλο, αλλά οι επιστήμονες δεν μπόρεσαν να μελετήσουν τον ρόλο της λειτουργίας του U1 snRNP στην ασθένεια μέχρι να αναπτύξουν ένα μοντέλο που διέκοψε τη λειτουργία του U1 snRNP και προκάλεσε ελαττώματα ματίσματος RNA.

Για να κατανοήσουν πώς συμπεριφέρονται τα ελαττώματα ματίσματος RNA που σχετίζονται με τη συσσώρευση β-αμυλοειδούς, οι ερευνητές διασταύρωσαν το μοντέλο ποντικιού τους με ένα για το β-αμυλοειδές. Μαζί, οι δύο τύποι τοξικών προσβολών αλλοιώνουν το μεταγραφικό και πρωτεϊνό του εγκεφάλου, απορυθμίζουν τις συναπτικές πρωτεΐνες και επιταχύνουν τη γνωστική έκπτωση.

«Από την αρχική συμπεριφορά στην κυτταρική βιολογία έως τον μοριακό μηχανισμό, χαρακτηρίσαμε την πιθανή συμβολή του μηχανισμού ματίσματος RNA στην νευρωνική διεγερτική τοξικότητα στη νόσο του Αλτσχάιμερ», είπε ο Peng.

Αυτό το διασταυρωμένο μοντέλο ποντικού μοιάζει περισσότερο με τη νόσο του Αλτσχάιμερ στους ανθρώπους από τα προηγούμενα μοντέλα και θα μπορούσε να είναι χρήσιμο για μελλοντική έρευνα σχετικά με τη νόσο.

Πηγή:

Ερευνητικό Νοσοκομείο Παίδων St. Jude

Αναφορά:

Chen, PC.et αϊ. (2022) Η δυσλειτουργία ματίσματος U1 snRNP που σχετίζεται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ προκαλεί νευρωνική υπερδιέγερση και γνωστική εξασθένηση. Γήρανση στη φύση. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.