Un modelo de ratón muestra cómo los defectos en el empalme del ARN contribuyen a la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer

Un modelo de ratón muestra cómo los defectos en el empalme del ARN contribuyen a la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer

Los investigadores han reflexionado sobre la enfermedad neurodegenerativa del Alzheimer durante décadas, pero los tratamientos para detener o revertir los efectos de la enfermedad en el cerebro siguen siendo difíciles de alcanzar. Los científicos del St. Jude Children's Research Hospital agregaron recientemente una pieza importante al rompecabezas al crear un modelo de ratón que se parece más a la enfermedad en humanos que los modelos anteriores. Los resultados aparecieron hoy en Nature Aging.

Los investigadores utilizaron su nuevo modelo para descubrir cómo los defectos en el empalme del ARN contribuyen a la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer. El empalme de ARN es un proceso que elimina secuencias genéticas no codificantes y une secuencias codificantes de proteínas.

"El empalme de ARN es un paso esencial en la transcripción y traducción", dijo el autor correspondiente Junmin Peng, Ph.D., del Departamento de Biología Estructural y Neurobiología del Desarrollo de St. Jude y del Centro de Proteómica y Metabolómica, quien dirigió la investigación. "Es particularmente importante en el cerebro porque sabemos que el cerebro tiene una mayor diversidad celular que cualquier otro órgano del cuerpo, y se cree que el empalme es un proceso importante para generar diversidad de proteínas".

Trabajos anteriores de Peng demostraron que un componente específico de la maquinaria de empalme del ARN, la pequeña ribonucleoproteína nuclear U1 (snRNP), forma agregados en los cerebros de personas con enfermedad de Alzheimer. El complejo U1-snRNP es esencial en el empalme del ARN.

Ahora Peng y su equipo han demostrado que la disfunción del snRNP U1 contribuye a la neurodegeneración, abriendo nuevas vías de investigación para el tratamiento del Alzheimer. El estudio encontró que la disfunción del empalme de ARN debido a la patología snRNP U1 contribuye a la neurodegeneración.

Nuestro trabajo anterior demostró que el snRNP U1 es un tipo de agregado en el cerebro que forma estructuras similares a ovillos, pero esto es sólo descriptivo, todavía no hemos comprendido los mecanismos que vinculan esta patología con el fenotipo de la enfermedad".

Junmin Peng, Ph.D., Departamentos de Biología Estructural y Neurobiología del Desarrollo de St. Jude

Un modelo único vincula los defectos de empalme del ARN con la hiperexcitabilidad neuronal

Los investigadores crearon un nuevo modelo de ratón con defectos de empalme de ARN llamado N40K-Tg. Los científicos observaron una profunda neurodegeneración cuando desregularon la maquinaria de empalme, pero querían entender por qué era así.

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"Las máquinas de empalme son muy importantes y crear un modelo para estudiarlas en el laboratorio fue un verdadero desafío", dijo Peng. "Pudimos crear un modelo de trastorno de empalme que sólo ocurre en las neuronas. Este modelo demuestra un trastorno de empalme que causa tanto toxicidad neuronal como deterioro cognitivo".

La actividad neuronal inhibidora evita que el cerebro se sobreexcite. Cuando un científico suprime la actividad neuronal inhibidora, las neuronas se vuelven más activas, pero esto puede causar toxicidad. Los investigadores encontraron un impacto significativo en las proteínas sinápticas, particularmente las proteínas involucradas en la actividad neuronal inhibidora.

"La toxicidad excitatoria es muy importante porque ya se conoce en el campo de la enfermedad de Alzheimer", dijo Peng. "Hace ya 20 o 30 años, la gente reconocía que las neuronas se sobreexcitaban, y ahora estamos descubriendo que la maquinaria de empalme puede contribuir a la toxicidad excitatoria observada en los pacientes de Alzheimer".

Defectos de empalme de ARN y agregación de β-amiloide combinados

Una característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer es la presencia de agregados de β-amiloide y tau en el cerebro. El trabajo anterior de Peng demostró que U1 snRNP también forma agregados en el cerebro, pero los científicos no pudieron estudiar el papel de la función U1 snRNP en la enfermedad hasta que desarrollaron un modelo que interrumpió la función U1 snRNP y causó defectos en el empalme de ARN.

Para comprender cómo se comportan los defectos de empalme del ARN asociados con la agregación de β-amiloide, los investigadores cruzaron su modelo de ratón con uno para β-amiloide. Juntos, los dos tipos de agresiones tóxicas alteran el transcriptoma y el proteoma del cerebro, desregulan las proteínas sinápticas y aceleran el deterioro cognitivo.

"Desde el comportamiento inicial hasta la biología celular y el mecanismo molecular, caracterizamos la contribución potencial de la maquinaria de empalme del ARN a la toxicidad excitadora neuronal en la enfermedad de Alzheimer", dijo Peng.

Este modelo de ratón mestizo se parece más a la enfermedad de Alzheimer en humanos que los modelos anteriores y podría ser útil para futuras investigaciones sobre la enfermedad.

Fuente:

Hospital de investigación infantil St. Jude

Referencia:

Chen, PC.et al. (2022) La disfunción de empalme de snRNP U1 asociada a la enfermedad de Alzheimer causa hiperexcitabilidad neuronal y deterioro cognitivo. Envejecimiento en la naturaleza. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

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