Hiiremudel näitab, kuidas RNA splaissimise defektid aitavad kaasa Alzheimeri tõve neurodegeneratsioonile

Hiiremudel näitab, kuidas RNA splaissimise defektid aitavad kaasa Alzheimeri tõve neurodegeneratsioonile

Teadlased on aastakümneid mõtisklenud neurodegeneratiivse haiguse Alzheimeri tõve üle, kuid ravimeetodid selle haiguse mõju peatamiseks või ümberpööramiseks ajule on jäänud tabamatuks. St. Jude'i lasteuuringute haigla teadlased lisasid hiljuti pusle olulise tüki, luues hiiremudeli, mis sarnaneb varasematest mudelitest rohkem inimeste haigusega. Tulemused ilmusid täna ajakirjas Nature Aging.

Teadlased kasutasid oma uut mudelit, et avastada, kuidas RNA splaissimise defektid aitavad kaasa Alzheimeri tõve neurodegeneratsioonile. RNA splaissimine on protsess, mis eemaldab mittekodeerivad geneetilised järjestused ja ühendab valke kodeerivad järjestused.

"RNA splaissimine on oluline samm transkriptsioonis ja translatsioonis," ütles uuringut juhtinud vastav autor Junmin Peng, Ph.D., St. Jude'i struktuuribioloogia ja arenguneurobioloogia osakonnad ning proteoomika ja metaboloomika keskus. "See on eriti oluline ajus, sest me teame, et ajus on suurem rakkude mitmekesisus kui ühelgi teisel keha organil ja splaissimist peetakse valkude mitmekesisuse tekitamiseks oluliseks protsessiks."

Pengi varasem töö näitas, et RNA splaissimismasina spetsiifiline komponent, U1 väike tuuma ribonukleoproteiin (snRNP), moodustab Alzheimeri tõvega inimeste ajus agregaate. U1-snRNP kompleks on RNA splaissimisel hädavajalik.

Nüüd on Peng ja tema meeskond näidanud, et U1 snRNP düsfunktsioon aitab kaasa neurodegeneratsioonile, avades uusi uurimisvõimalusi Alzheimeri tõve raviks. Uuring näitas, et U1 snRNP patoloogiast tingitud RNA splaissimise düsfunktsioon aitab kaasa neurodegeneratsioonile.

Meie eelmine töö näitas, et U1 snRNP on teatud tüüpi agregaat ajus, mis moodustab sasipundarkujulisi struktuure - kuid see on ainult kirjeldav, me pole veel mõistnud mehhanisme, mis seovad selle patoloogia haiguse fenotüübiga."

Junmin Peng, Ph.D., St. Jude'i struktuuribioloogia ja arenguneurobioloogia osakonnad

Unikaalne mudel seob RNA splaissimise defektid neuronite ülierutuvusega

Teadlased lõid RNA splaissimise defektide uudse hiiremudeli nimega N40K-Tg. Teadlased täheldasid splaissimismasinate dereguleerimisel sügavat neurodegeneratsiooni, kuid nad tahtsid mõista, miks see nii oli.

Geneetika ja genoomika e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige koopia alla juba täna

"Splaissimismasinad on nii olulised ja mudeli loomine selle laboris uurimiseks oli tõeline väljakutse, " ütles Peng. "Me suutsime luua splaissimise häire mudeli, mis esineb ainult neuronites. See mudel näitab splaissimise häiret, mis põhjustab nii neuronite toksilisust kui ka kognitiivseid häireid."

Inhibeeriv neuronite aktiivsus takistab aju liigset erutust. Kui teadlane pärsib neuronite inhibeerivat aktiivsust, muutuvad neuronid aktiivsemaks, kuid see võib põhjustada toksilisust. Teadlased leidsid märkimisväärset mõju sünaptilistele valkudele, eriti valkudele, mis on seotud neuronite inhibeeriva aktiivsusega.

"Eritav toksilisus on väga oluline, sest see on Alzheimeri tõve valdkonnas juba teada," ütles Peng. "Juba 20–30 aastat tagasi mõistsid inimesed, et neuronid muutuvad ülierutuks, ja nüüd avastame, et splaissimismehhanismid võivad kaasa aidata Alzheimeri tõvega patsientidel täheldatavale ergastavale toksilisusele."

RNA splaissimise defektid ja β-amüloidi agregatsioon on kombineeritud

Alzheimeri tõve iseloomulik tunnus on β-amüloidi ja tau agregaatide olemasolu ajus. Pengi varasem töö näitas, et U1 snRNP moodustab ajus ka agregaate, kuid teadlased ei suutnud uurida U1 snRNP funktsiooni rolli haigustes enne, kui nad töötasid välja mudeli, mis häiris U1 snRNP funktsiooni ja põhjustas RNA splaissimise defekte.

Et mõista, kuidas β-amüloidi agregatsiooniga seotud RNA splaissimise defektid käituvad, ristasid teadlased oma hiiremudeli β-amüloidi mudeliga. Kahte tüüpi mürgised solvangud koos muudavad aju transkriptoomi ja proteoomi, dereguleerivad sünaptilisi valke ja kiirendavad kognitiivset langust.

"Alates esialgsest käitumisest kuni rakubioloogia ja molekulaarse mehhanismini iseloomustasime RNA splaissimise masina potentsiaalset panust Alzheimeri tõve neuronite ergastavasse toksilisusesse," ütles Peng.

See ristandhiire mudel sarnaneb rohkem Alzheimeri tõvega inimestel kui varasemad mudelid ja võib olla kasulik selle haiguse edasiseks uurimiseks.

Allikas:

St. Jude'i lasteuuringute haigla

Viide:

Chen, PC. et al. (2022) Alzheimeri tõvega seotud U1 snRNP splaissimise düsfunktsioon põhjustab neuronite ülierutuvust ja kognitiivseid häireid. Vananemine looduses. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.