Hiirimalli osoittaa, kuinka RNA:n silmukointivirheet vaikuttavat hermoston rappeutumiseen Alzheimerin taudissa

Hiirimalli osoittaa, kuinka RNA:n silmukointivirheet vaikuttavat hermoston rappeutumiseen Alzheimerin taudissa

Tutkijat ovat pohtineet hermostoa rappeuttavaa Alzheimerin tautia vuosikymmeniä, mutta hoidot taudin aivovaikutusten pysäyttämiseksi tai kumoamiseksi ovat jääneet vaikeaksi. St. Jude Children's Research Hospitalin tutkijat lisäsivät äskettäin tärkeän palapelin palapeliin luomalla hiirimallin, joka muistuttaa enemmän ihmisten sairautta kuin aikaisemmat mallit. Tulokset ilmestyivät tänään Nature Aging -lehdessä.

Tutkijat käyttivät uutta malliaan selvittääkseen, kuinka RNA-silmukoinnin puutteet vaikuttavat Alzheimerin taudin hermoston rappeutumiseen. RNA:n silmukointi on prosessi, joka poistaa ei-koodaavia geneettisiä sekvenssejä ja liittää proteiinia koodaavat sekvenssit yhteen.

"RNA-silmukointi on olennainen vaihe transkriptiossa ja translaatiossa", sanoi vastaava kirjoittaja Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Departments of Structural Biology ja Developmental Neurobiology ja Center for Proteomics and Metabolmics, joka johti tutkimusta. "Se on erityisen tärkeää aivoissa, koska tiedämme, että aivoissa on suurempi solujen monimuotoisuus kuin missään muussa kehon elimessä, ja silmukoinnin uskotaan olevan tärkeä prosessi proteiinien monimuotoisuuden tuottamiseksi."

Pengin aiempi työ osoitti, että RNA:n silmukointikoneiston erityinen komponentti, U1-pieni ydinribonukleoproteiini (snRNP), muodostaa aggregaatteja Alzheimerin tautia sairastavien ihmisten aivoissa. U1-snRNP-kompleksi on välttämätön RNA:n silmukoitumisessa.

Nyt Peng ja hänen tiiminsä ovat osoittaneet, että U1-snRNP:n toimintahäiriöt edistävät hermoston rappeutumista, mikä avaa uusia tutkimusmahdollisuuksia Alzheimerin hoidolle. Tutkimuksessa havaittiin, että U1-snRNP-patologiasta johtuva RNA:n silmukointihäiriö edistää hermoston rappeutumista.

Aiempi työmme osoitti, että U1 snRNP on eräänlainen aggregaatti aivoissa, joka muodostaa sotkumaisia ​​rakenteita - mutta tämä on vain kuvaava, emme ole vielä ymmärtäneet mekanismeja, jotka yhdistävät tämän patologian sairauden fenotyyppiin."

Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Rakennebiologian ja kehitysneurobiologian laitokset

Ainutlaatuinen malli yhdistää RNA:n silmukointivirheet hermosolujen yliherkkyyteen

Tutkijat loivat uuden hiirimallin RNA:n silmukointivirheistä nimeltä N40K-Tg. Tiedemiehet havaitsivat syvää hermoston rappeutumista, kun he purkivat liitoskoneistoa, mutta he halusivat ymmärtää, miksi näin oli.

Genetiikka ja genomiikka e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa kopio jo tänään

"Jatkokoneet ovat niin tärkeitä, ja mallin luominen sen tutkimiseksi laboratoriossa oli todellinen haaste", Peng sanoi. "Pystyimme luomaan mallin silmukointihäiriöstä, jota esiintyy vain hermosoluissa. Tämä malli osoittaa silmukointihäiriön, joka aiheuttaa sekä hermosolujen toksisuutta että kognitiivista heikkenemistä."

Inhiboiva neuronitoiminta estää aivoja ylikiihtymästä. Kun tiedemies tukahduttaa inhiboivaa hermosolujen toimintaa, hermosolut aktivoituvat, mutta se voi aiheuttaa myrkyllisyyttä. Tutkijat havaitsivat merkittävän vaikutuksen synaptisiin proteiineihin, erityisesti proteiineihin, jotka osallistuvat inhiboivaan hermosolujen toimintaan.

"Kiihottava toksisuus on erittäin tärkeää, koska se tunnetaan jo Alzheimerin taudin alalla", Peng sanoi. "Jo 20-30 vuotta sitten ihmiset ymmärsivät, että hermosolut kiihtyvät, ja nyt olemme havainneet, että silmukointikoneisto voi myötävaikuttaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla havaittuun kiihottavaan myrkyllisyyteen."

RNA:n silmukointivirheet ja β-amyloidiaggregaatio yhdistettynä

Alzheimerin taudin tunnusmerkki on β-amyloidin ja tau-aggregaattien läsnäolo aivoissa. Pengin aikaisempi työ osoitti, että U1 snRNP muodostaa myös aggregaatteja aivoissa, mutta tutkijat eivät pystyneet tutkimaan U1 snRNP:n roolia taudissa, ennen kuin he kehittivät mallin, joka häiritsi U1 snRNP:n toimintaa ja aiheutti RNA:n silmukointivirheitä.

Ymmärtääkseen, kuinka β-amyloidiaggregaatioon liittyvät RNA:n silmukointivirheet käyttäytyvät, tutkijat ristivät hiirimallinsa β-amyloidin kanssa. Yhdessä nämä kahden tyyppiset myrkylliset loukkaukset muuttavat aivojen transkriptiota ja proteomia, poistavat synaptisten proteiinien säätelyä ja nopeuttavat kognitiivista heikkenemistä.

"Alkukäyttäytymisestä solubiologiaan molekyylimekanismiin luonnehdimme RNA:n silmukointikoneiston mahdollista vaikutusta hermosolujen kiihottavaan toksisuuteen Alzheimerin taudissa", Peng sanoi.

Tämä risteytetty hiirimalli muistuttaa enemmän Alzheimerin tautia ihmisillä kuin aiemmat mallit ja voisi olla hyödyllinen tulevassa taudin tutkimuksessa.

Lähde:

St. Jude Children's Research Hospital

Viite:

Chen, PC.et ai. (2022) Alzheimerin tautiin liittyvä U1 snRNP:n silmukointihäiriö aiheuttaa hermosolujen yliherkkyyttä ja kognitiivista heikkenemistä. Ikääntyminen luonnossa. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.