Un modèle murin montre comment les défauts d'épissage de l'ARN contribuent à la neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer

Un modèle murin montre comment les défauts d'épissage de l'ARN contribuent à la neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer

Les chercheurs réfléchissent depuis des décennies à la maladie neurodégénérative d'Alzheimer, mais les traitements permettant d'arrêter ou d'inverser les effets de la maladie sur le cerveau restent insaisissables. Les scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont récemment ajouté une pièce importante au puzzle en créant un modèle de souris qui ressemble plus à la maladie chez l'homme que les modèles précédents. Les résultats sont apparus aujourd'hui dans Nature Aging.

Les chercheurs ont utilisé leur nouveau modèle pour découvrir comment les défauts d'épissage de l'ARN contribuent à la neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer. L'épissage de l'ARN est un processus qui supprime les séquences génétiques non codantes et relie les séquences codantes pour les protéines.

"L'épissage de l'ARN est une étape essentielle dans la transcription et la traduction", a déclaré l'auteur correspondant Junmin Peng, Ph.D., des départements de biologie structurale et de neurobiologie du développement de St. Jude et du centre de protéomique et de métabolomique, qui a dirigé la recherche. "C'est particulièrement important dans le cerveau car nous savons que le cerveau possède une plus grande diversité cellulaire que tout autre organe du corps, et l'épissage est considéré comme un processus important pour générer de la diversité protéique."

Des travaux antérieurs de Peng ont montré qu'un composant spécifique de la machinerie d'épissage de l'ARN, la petite ribonucléoprotéine nucléaire U1 (snRNP), forme des agrégats dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Le complexe U1-snRNP est essentiel à l’épissage de l’ARN.

Peng et son équipe ont maintenant montré que le dysfonctionnement du snRNP U1 contribue à la neurodégénérescence, ouvrant ainsi de nouvelles voies de recherche pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. L’étude a révélé que le dysfonctionnement de l’épissage de l’ARN dû à la pathologie U1 snRNP contribue à la neurodégénérescence.

Nos travaux précédents ont montré que le snRNP U1 est un type d'agrégat dans le cerveau qui forme des structures en forme d'enchevêtrement - mais ceci est seulement descriptif, nous n'avons pas encore compris les mécanismes liant cette pathologie au phénotype de la maladie.

Junmin Peng, Ph.D., Départements St. Jude de biologie structurale et de neurobiologie du développement

Un modèle unique relie les défauts d’épissage de l’ARN à l’hyperexcitabilité neuronale

Les chercheurs ont créé un nouveau modèle murin de défauts d’épissage de l’ARN appelé N40K-Tg. Les scientifiques ont observé une profonde neurodégénérescence lorsqu’ils ont dérégulé la machinerie d’épissage, mais ils voulaient comprendre pourquoi c’était le cas.

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"Les machines d'épissage sont très importantes et créer un modèle pour les étudier en laboratoire a été un véritable défi", a déclaré Peng. "Nous avons pu créer un modèle de trouble d'épissage qui ne se produit que dans les neurones. Ce modèle démontre un trouble d'épissage qui provoque à la fois une toxicité neuronale et des troubles cognitifs."

L’activité des neurones inhibiteurs empêche le cerveau de devenir surexcité. Lorsqu’un scientifique supprime l’activité neuronale inhibitrice, les neurones deviennent plus actifs, mais cela peut provoquer une toxicité. Les chercheurs ont constaté un impact significatif sur les protéines synaptiques, en particulier les protéines impliquées dans l’activité neuronale inhibitrice.

"La toxicité excitatrice est très importante car elle est déjà connue dans le domaine de la maladie d'Alzheimer", a déclaré Peng. "Il y a 20 à 30 ans déjà, les gens reconnaissaient que les neurones devenaient surexcités, et nous découvrons maintenant que la machinerie d'épissage peut contribuer à la toxicité excitatrice observée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer."

Défauts d’épissage de l’ARN et agrégation β-amyloïde combinés

Une caractéristique de la maladie d'Alzheimer est la présence d'agrégats de β-amyloïde et de tau dans le cerveau. Les travaux antérieurs de Peng ont montré que le snRNP U1 forme également des agrégats dans le cerveau, mais les scientifiques n'ont pas pu étudier le rôle de la fonction du snRNP U1 dans la maladie jusqu'à ce qu'ils aient développé un modèle qui perturbait la fonction du snRNP U1 et provoquait des défauts d'épissage de l'ARN.

Pour comprendre comment se comportent les défauts d’épissage de l’ARN associés à l’agrégation de la β-amyloïde, les chercheurs ont croisé leur modèle murin avec un modèle pour la β-amyloïde. Ensemble, les deux types d’agressions toxiques modifient le transcriptome et le protéome du cerveau, dérégulent les protéines synaptiques et accélèrent le déclin cognitif.

"Du comportement initial à la biologie cellulaire en passant par le mécanisme moléculaire, nous avons caractérisé la contribution potentielle de la machinerie d'épissage de l'ARN à la toxicité excitatrice neuronale dans la maladie d'Alzheimer", a déclaré Peng.

Ce modèle de souris croisée ressemble plus à la maladie d'Alzheimer chez l'homme que les modèles précédents et pourrait être utile pour de futures recherches sur la maladie.

Source:

Hôpital de recherche pour enfants St. Jude

Référence:

Chen, PC.et al. (2022) Le dysfonctionnement de l’épissage U1 snRNP associé à la maladie d’Alzheimer provoque une hyperexcitabilité neuronale et des troubles cognitifs. Vieillir dans la nature. est ce que je.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

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