Suche
Mein Konto
Az egérmodell megmutatja, hogy az RNS-splicing hibák hogyan járulnak hozzá az Alzheimer-kór neurodegenerációjához
A kutatók évtizedek óta töprengtek az Alzheimer-kór neurodegeneratív betegségén, de a betegség agyra gyakorolt hatásainak megállítására vagy visszafordítására irányuló kezelések továbbra is megfoghatatlanok. A St. Jude Gyermekkutató Kórház tudósai a közelmúltban egy fontos darabbal egészítették ki a kirakós játékot egy olyan egérmodellel, amely jobban hasonlít az emberi betegségre, mint a korábbi modellek. Az eredmények ma jelentek meg a Nature Aging című folyóiratban. A kutatók új modelljükkel felfedezték, hogy az RNS-splicing hibái hogyan járulnak hozzá az Alzheimer-kór neurodegenerációjához. Az RNS splicing egy olyan folyamat, amely eltávolítja a nem kódoló genetikai szekvenciákat, és összekapcsolja a fehérjét kódoló szekvenciákat. „Az RNS splicing elengedhetetlen…
Az egérmodell megmutatja, hogy az RNS-splicing hibák hogyan járulnak hozzá az Alzheimer-kór neurodegenerációjához
A kutatók évtizedek óta töprengtek az Alzheimer-kór neurodegeneratív betegségén, de a betegség agyra gyakorolt hatásainak megállítására vagy visszafordítására irányuló kezelések továbbra is megfoghatatlanok. A St. Jude Gyermekkutató Kórház tudósai a közelmúltban egy fontos darabbal egészítették ki a kirakós játékot egy olyan egérmodellel, amely jobban hasonlít az emberi betegségre, mint a korábbi modellek. Az eredmények ma jelentek meg a Nature Aging című folyóiratban.
A kutatók új modelljükkel felfedezték, hogy az RNS-splicing hibái hogyan járulnak hozzá az Alzheimer-kór neurodegenerációjához. Az RNS splicing egy olyan folyamat, amely eltávolítja a nem kódoló genetikai szekvenciákat, és összekapcsolja a fehérjét kódoló szekvenciákat.
„Az RNS splicing elengedhetetlen lépése a transzkripció és a transzláció során” – mondta a kutatást vezető Junmin Peng, Ph.D., a St. Jude Strukturális Biológiai és Fejlődési Neurobiológiai Tanszék, valamint a Proteomikai és Metabolomikai Központ. "Különösen fontos az agyban, mert tudjuk, hogy az agy sejtdiverzitása nagyobb, mint bármely más szerv a testben, és a splicingről úgy gondolják, hogy fontos folyamat a fehérjediverzitás létrehozásában."
Peng korábbi munkája kimutatta, hogy az RNS-splicing gépezet egy specifikus összetevője, az U1 kis nukleáris ribonukleoprotein (snRNP) aggregátumokat képez az Alzheimer-kórban szenvedők agyában. Az U1-snRNP komplex nélkülözhetetlen az RNS splicingben.
Most Peng és csapata kimutatta, hogy az U1 snRNP diszfunkciója hozzájárul a neurodegenerációhoz, és új kutatási utakat nyit meg az Alzheimer-kór kezelésében. A tanulmány megállapította, hogy az U1 snRNP patológiából eredő RNS-splicing diszfunkció hozzájárul a neurodegenerációhoz.
Korábbi munkánk kimutatta, hogy az U1 snRNP egyfajta aggregátum az agyban, amely gubancszerű struktúrákat hoz létre – de ez csak leíró jellegű, még nem értettük meg, milyen mechanizmusok kapcsolják össze ezt a patológiát a betegség fenotípusával."
Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Struktúrbiológiai és Fejlődési Neurobiológiai Tanszék
Egyedülálló modell az RNS splicing hibákat a neuronális túlingerlékenységhez köti
A kutatók létrehoztak egy új egérmodellt az RNS splicing hibákra, az N40K-Tg névre. A tudósok mélyreható neurodegenerációt figyeltek meg, amikor feloldották a splicing gépezet szabályozását, de meg akarták érteni, hogy ez miért van így.
Genetika és genomika e-könyv
Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Töltse le a másolatot még ma
"A toldógépek nagyon fontosak, és egy modell létrehozása a laboratóriumi tanulmányozáshoz igazi kihívás volt" - mondta Peng. "Sikerült létrehozni egy olyan splicing rendellenesség modellt, amely csak az idegsejtekben fordul elő. Ez a modell olyan splicing rendellenességet mutat be, amely idegi toxicitást és kognitív károsodást is okoz."
A gátló neuronok aktivitása megakadályozza, hogy az agy túlzottan izguljon. Amikor egy tudós elnyomja a gátló neuronok aktivitását, az idegsejtek aktívabbá válnak, de ez toxicitást okozhat. A kutatók jelentős hatást találtak a szinaptikus fehérjékre, különösen azokra a fehérjékre, amelyek részt vesznek a gátló neuronok aktivitásában.
"A serkentő toxicitás nagyon fontos, mert már ismert az Alzheimer-kór területén" - mondta Peng. "Már 20-30 évvel ezelőtt az emberek felismerték, hogy a neuronok túlizgatottá válnak, és most azt tapasztaljuk, hogy a splicing gépezet hozzájárulhat az Alzheimer-kóros betegeknél tapasztalható izgató toxicitáshoz."
RNS splicing hibák és β-amiloid aggregáció együtt
Az Alzheimer-kór jellemzője a β-amiloid és tau aggregátumok jelenléte az agyban. Peng korábbi munkái kimutatták, hogy az U1 snRNP aggregátumokat is képez az agyban, de a tudósok nem tudták tanulmányozni az U1 snRNP funkció szerepét a betegségekben, amíg ki nem dolgoztak egy olyan modellt, amely megzavarta az U1 snRNP funkcióját és RNS splicing hibákat okozott.
Hogy megértsék, hogyan viselkednek a β-amiloid aggregációhoz kapcsolódó RNS-splicing hibák, a kutatók egérmodelljüket keresztezték a β-amiloid modelljével. A kétféle toxikus inzultus együttesen megváltoztatja az agy transzkriptumát és proteomját, deregulálja a szinaptikus fehérjéket, és felgyorsítja a kognitív hanyatlást.
"A kezdeti viselkedéstől a sejtbiológián át a molekuláris mechanizmusokig jellemeztük az RNS-splicing gépezet potenciális hozzájárulását az Alzheimer-kór neuronális serkentő toxicitásához" - mondta Peng.
Ez a keresztezett egérmodell jobban hasonlít az Alzheimer-kórra, mint a korábbi modellek, és hasznos lehet a betegség jövőbeli kutatásában.
Forrás:
Referencia:
Chen, PC. et al. (2022) Az Alzheimer-kórral összefüggő U1 snRNP splicing diszfunkció neuronális túlingerlékenységet és kognitív károsodást okoz. Öregedés a természetben. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.
.