Il modello murino mostra come i difetti di splicing dell'RNA contribuiscono alla neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer

Il modello murino mostra come i difetti di splicing dell'RNA contribuiscono alla neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer

I ricercatori hanno riflettuto per decenni sulla malattia neurodegenerativa dell'Alzheimer, ma i trattamenti per fermare o invertire gli effetti della malattia sul cervello sono rimasti sfuggenti. Gli scienziati del St. Jude Children's Research Hospital hanno recentemente aggiunto un pezzo importante al puzzle creando un modello murino che assomiglia di più alla malattia negli esseri umani rispetto ai modelli precedenti. I risultati sono apparsi oggi su Nature Aging.

I ricercatori hanno utilizzato il loro nuovo modello per scoprire come i difetti nello splicing dell'RNA contribuiscono alla neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer. Lo splicing dell'RNA è un processo che rimuove le sequenze genetiche non codificanti e unisce insieme le sequenze codificanti le proteine.

"Lo splicing dell'RNA è un passo essenziale nella trascrizione e nella traduzione", ha affermato l'autore corrispondente Junmin Peng, Ph.D., del Dipartimento di biologia strutturale e neurobiologia dello sviluppo di St. Jude e del Centro di proteomica e metabolomica, che ha guidato la ricerca. “È particolarmente importante nel cervello perché sappiamo che il cervello ha una diversità cellulare maggiore rispetto a qualsiasi altro organo del corpo e si ritiene che lo splicing sia un processo importante per generare diversità proteica”.

Un precedente lavoro di Peng ha mostrato che un componente specifico del meccanismo di splicing dell'RNA, la piccola ribonucleoproteina nucleare U1 (snRNP), forma aggregati nel cervello delle persone con malattia di Alzheimer. Il complesso U1-snRNP è essenziale nello splicing dell'RNA.

Ora Peng e il suo team hanno dimostrato che la disfunzione dell'snRNP U1 contribuisce alla neurodegenerazione, aprendo nuove strade di ricerca per il trattamento dell'Alzheimer. Lo studio ha scoperto che la disfunzione dello splicing dell'RNA dovuta alla patologia snRNP U1 contribuisce alla neurodegenerazione.

Il nostro lavoro precedente ha dimostrato che l'snRNP U1 è un tipo di aggregato nel cervello che forma strutture simili a grovigli, ma questo è solo descrittivo, non abbiamo ancora compreso i meccanismi che collegano questa patologia al fenotipo della malattia."

Junmin Peng, Ph.D., Dipartimenti di biologia strutturale e neurobiologia dello sviluppo di St. Jude

Un modello unico collega i difetti di splicing dell’RNA all’ipereccitabilità neuronale

I ricercatori hanno creato un nuovo modello murino di difetti di splicing dell’RNA chiamato N40K-Tg. Gli scienziati hanno osservato una profonda neurodegenerazione quando hanno deregolamentato il meccanismo di giunzione, ma volevano capire il motivo per cui ciò accadeva.

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"Le macchine giuntatrici sono così importanti e creare un modello per studiarlo in laboratorio è stata una vera sfida", ha affermato Peng. "Siamo stati in grado di creare un modello di disturbo di splicing che si verifica solo nei neuroni. Questo modello dimostra un disturbo di splicing che causa sia tossicità neuronale che deterioramento cognitivo".

L’attività inibitoria dei neuroni impedisce al cervello di sovraeccitarsi. Quando uno scienziato sopprime l’attività inibitoria dei neuroni, i neuroni diventano più attivi, ma ciò può causare tossicità. I ricercatori hanno scoperto un impatto significativo sulle proteine ​​sinaptiche, in particolare sulle proteine ​​coinvolte nell'attività inibitoria dei neuroni.

"La tossicità eccitatoria è molto importante perché è già nota nel campo della malattia di Alzheimer", ha detto Peng. "Già 20 o 30 anni fa, le persone riconoscevano che i neuroni diventano supereccitati, e ora stiamo scoprendo che il meccanismo di splicing può contribuire alla tossicità eccitatoria osservata nei pazienti con Alzheimer."

Difetti di splicing dell'RNA e aggregazione di β-amiloide combinati

Una caratteristica della malattia di Alzheimer è la presenza di aggregati di β-amiloide e tau nel cervello. Il lavoro precedente di Peng ha mostrato che l'snRNP U1 forma anche aggregati nel cervello, ma gli scienziati non sono stati in grado di studiare il ruolo della funzione snRNP U1 nella malattia finché non hanno sviluppato un modello che interrompeva la funzione snRNP U1 e causava difetti di splicing dell'RNA.

Per capire come si comportano i difetti di splicing dell’RNA associati all’aggregazione della β-amiloide, i ricercatori hanno incrociato il loro modello murino con uno per la β-amiloide. Insieme, i due tipi di insulti tossici alterano il trascrittoma e il proteoma del cervello, deregolamentano le proteine ​​sinaptiche e accelerano il declino cognitivo.

"Dal comportamento iniziale alla biologia cellulare fino al meccanismo molecolare, abbiamo caratterizzato il potenziale contributo del meccanismo di splicing dell'RNA alla tossicità eccitatoria neuronale nella malattia di Alzheimer", ha detto Peng.

Questo modello murino incrociato somiglia più da vicino al morbo di Alzheimer negli esseri umani rispetto ai modelli precedenti e potrebbe essere utile per la ricerca futura sulla malattia.

Fonte:

Ospedale di ricerca pediatrico St. Jude

Riferimento:

Chen, PC.et al. (2022) La disfunzione dello splicing snRNP U1 associata alla malattia di Alzheimer causa ipereccitabilità neuronale e deterioramento cognitivo. Invecchiare in natura. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

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