Pelės modelis rodo, kaip RNR sujungimo defektai prisideda prie Alzheimerio ligos neurodegeneracijos

Pelės modelis rodo, kaip RNR sujungimo defektai prisideda prie Alzheimerio ligos neurodegeneracijos

Tyrėjai dešimtmečius svarstė neurodegeneracinę ligą Alzheimerio liga, tačiau gydymo būdų, kaip sustabdyti ar pakeisti ligos poveikį smegenims, tebėra sunku. Sent Džudo vaikų tyrimų ligoninės mokslininkai neseniai įtraukė į galvosūkį svarbią detalę, sukurdami pelės modelį, kuris labiau panašus į žmonių ligą nei ankstesni modeliai. Rezultatai pasirodė šiandien žurnale Nature Aging.

Tyrėjai naudojo savo naują modelį, kad išsiaiškintų, kaip RNR sujungimo defektai prisideda prie Alzheimerio ligos neurodegeneracijos. RNR sujungimas yra procesas, kurio metu pašalinamos nekoduojančios genetinės sekos ir sujungiamos baltymus koduojančios sekos.

„RNR sujungimas yra esminis transkripcijos ir vertimo žingsnis“, – sakė tyrimui vadovavęs atitinkamas autorius Junminas Pengas, Ph.D., Sent Džudo struktūrinės biologijos ir vystymosi neurobiologijos katedros bei Proteomikos ir metabolomikos centras. "Tai ypač svarbu smegenyse, nes žinome, kad smegenys turi didesnę ląstelių įvairovę nei bet kuris kitas kūno organas, ir manoma, kad sujungimas yra svarbus baltymų įvairovės generavimo procesas."

Ankstesnis Pengo darbas parodė, kad specifinis RNR sujungimo mechanizmo komponentas, U1 mažas branduolinis ribonukleoproteinas (snRNP), sudaro agregatus Alzheimerio liga sergančių žmonių smegenyse. U1-snRNP kompleksas yra būtinas RNR sujungimui.

Dabar Pengas ir jo komanda parodė, kad U1 snRNP disfunkcija prisideda prie neurodegeneracijos ir atveria naujas Alzheimerio ligos gydymo galimybes. Tyrimas parodė, kad RNR sujungimo disfunkcija dėl U1 snRNP patologijos prisideda prie neurodegeneracijos.

Mūsų ankstesnis darbas parodė, kad U1 snRNP yra smegenų agregato tipas, kuris sudaro raizginius panašias struktūras, tačiau tai tik aprašomoji, mes dar nesupratome mechanizmų, susiejančių šią patologiją su ligos fenotipu.

Junminas Pengas, Ph.D., Sent Džudo Struktūrinės biologijos ir vystymosi neurobiologijos katedros

Unikalus modelis susieja RNR sujungimo defektus su neuronų padidėjusiu jaudrumu

Tyrėjai sukūrė naują RNR sujungimo defektų pelės modelį, vadinamą N40K-Tg. Mokslininkai pastebėjo gilią neurodegeneraciją, kai panaikino sujungimo mechanizmų reguliavimą, tačiau norėjo suprasti, kodėl taip yra.

Genetika ir genomika e-knyga

Populiariausių praėjusių metų interviu, straipsnių ir naujienų rinkinys. Atsisiųskite kopiją šiandien

„Sujungimo mašinos yra tokios svarbios, o sukurti modelį, skirtą jo tyrimui laboratorijoje, buvo tikras iššūkis“, - sakė Pengas. "Mes sugebėjome sukurti sujungimo sutrikimo modelį, kuris atsiranda tik neuronuose. Šis modelis demonstruoja sujungimo sutrikimą, kuris sukelia ir neuronų toksiškumą, ir pažinimo sutrikimus."

Slopinantis neuronų aktyvumas neleidžia smegenims pernelyg susijaudinti. Kai mokslininkas slopina slopinamąjį neuronų aktyvumą, neuronai tampa aktyvesni, tačiau tai gali sukelti toksiškumą. Tyrėjai nustatė didelį poveikį sinapsiniams baltymams, ypač baltymams, susijusiems su slopinančiu neuronų aktyvumu.

"Sužadinimo toksiškumas yra labai svarbus, nes jis jau žinomas Alzheimerio ligos srityje", - sakė Peng. „Jau prieš 20–30 metų žmonės pripažino, kad neuronai tampa itin susijaudinę, o dabar pastebime, kad sujungimo mechanizmai gali prisidėti prie sužadinimo toksiškumo, pastebėto Alzheimerio liga sergantiems pacientams.

RNR sujungimo defektai ir β-amiloido agregacija kartu

Alzheimerio ligos požymis yra β-amiloido ir tau agregatų buvimas smegenyse. Ankstesnis Pengo darbas parodė, kad U1 snRNP taip pat sudaro agregatus smegenyse, tačiau mokslininkai negalėjo ištirti U1 snRNP funkcijos vaidmens sergant ligomis, kol nesukūrė modelio, kuris sutrikdė U1 snRNP funkciją ir sukėlė RNR sujungimo defektus.

Norėdami suprasti, kaip elgiasi su β-amiloido agregacija susiję RNR sujungimo defektai, tyrėjai sukryžiavo savo pelės modelį su β-amiloido modeliu. Kartu šie dviejų tipų toksiniai įžeidimai keičia smegenų transkriptą ir proteomą, panaikina sinapsinių baltymų reguliavimą ir pagreitina pažinimo nuosmukį.

"Nuo pradinio elgesio iki ląstelių biologijos iki molekulinio mechanizmo, mes apibūdinome galimą RNR sujungimo mechanizmų indėlį į neuronų sužadinimo toksiškumą sergant Alzheimerio liga", - sakė Pengas.

Šis mišrūnų pelių modelis labiau primena Alzheimerio ligą žmonėms nei ankstesni modeliai ir gali būti naudingas būsimiems šios ligos tyrimams.

Šaltinis:

St. Jude vaikų tyrimų ligoninė

Nuoroda:

Chen, PC.et al. (2022) Su Alzheimerio liga susijusi U1 snRNP sujungimo disfunkcija sukelia neuronų padidėjusį jaudrumą ir pažinimo sutrikimus. Senėjimas gamtoje. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.