Peles modelis parāda, kā RNS splicēšanas defekti veicina neirodeģenerāciju Alcheimera slimībā

Peles modelis parāda, kā RNS splicēšanas defekti veicina neirodeģenerāciju Alcheimera slimībā

Pētnieki gadu desmitiem ilgi ir domājuši par neirodeģeneratīvo slimību Alcheimera slimību, taču ārstēšanas metodes, lai apturētu vai mainītu slimības ietekmi uz smadzenēm, joprojām ir nenotveramas. Sentdjūdas Bērnu pētniecības slimnīcas zinātnieki nesen pievienoja puzli svarīgu detaļu, izveidojot peles modeli, kas vairāk līdzinās cilvēku slimībai nekā iepriekšējie modeļi. Rezultāti šodien parādījās Nature Aging.

Pētnieki izmantoja savu jauno modeli, lai atklātu, kā RNS splicēšanas defekti veicina neirodeģenerāciju Alcheimera slimībā. RNS savienošana ir process, kas noņem nekodējošās ģenētiskās sekvences un savieno proteīnus kodējošās sekvences.

"RNS splicēšana ir būtisks solis transkripcijā un tulkošanā," teica atbilstošais autors Džunmins Pens (Junmin Peng), Ph.D., St. Jude Strukturālās bioloģijas un attīstības neirobioloģijas katedras un Proteomikas un metabolomikas centrs, kurš vadīja pētījumu. "Tas ir īpaši svarīgi smadzenēs, jo mēs zinām, ka smadzenēs ir lielāka šūnu daudzveidība nekā jebkuram citam ķermeņa orgānam, un tiek uzskatīts, ka savienošana ir svarīgs process olbaltumvielu daudzveidības radīšanai."

Iepriekšējais Penga darbs parādīja, ka īpaša RNS savienošanas iekārtas sastāvdaļa, U1 mazais kodola ribonukleoproteīns (snRNP), veido agregātus cilvēku ar Alcheimera slimību smadzenēs. U1-snRNP komplekss ir būtisks RNS savienošanā.

Tagad Pengs un viņa komanda ir parādījuši, ka U1 snRNP disfunkcija veicina neirodeģenerāciju, paverot jaunas pētniecības iespējas Alcheimera ārstēšanai. Pētījumā konstatēts, ka RNS splicēšanas disfunkcija U1 snRNP patoloģijas dēļ veicina neirodeģenerāciju.

Mūsu iepriekšējais darbs parādīja, ka U1 snRNP ir smadzeņu agregāta veids, kas veido mudžekveida struktūras, taču tas ir tikai aprakstošs, mēs vēl neesam sapratuši mehānismus, kas saista šo patoloģiju ar slimības fenotipu.

Džunmins Pens, Ph.D., Sentdjūda Strukturālās bioloģijas un attīstības neirobioloģijas katedras

Unikāls modelis saista RNS splicēšanas defektus ar neironu pārmērīgu uzbudināmību

Pētnieki izveidoja jaunu RNS splicēšanas defektu peles modeli, ko sauc par N40K-Tg. Zinātnieki novēroja dziļu neirodeģenerāciju, kad viņi atcēla savienošanas iekārtas, bet viņi vēlējās saprast, kāpēc tas tā ir.

Ģenētika un genomika e-grāmata

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet kopiju šodien

"Savienošanas mašīnas ir tik svarīgas, un modeļa izveide, lai to pētītu laboratorijā, bija īsts izaicinājums," sacīja Pens. "Mēs varējām izveidot splicēšanas traucējumu modeli, kas rodas tikai neironos. Šis modelis parāda splicēšanas traucējumus, kas izraisa gan neironu toksicitāti, gan kognitīvos traucējumus."

Inhibējošā neironu darbība neļauj smadzenēm pārmērīgi uzbudināties. Kad zinātnieks nomāc inhibējošo neironu aktivitāti, neironi kļūst aktīvāki, bet tas var izraisīt toksicitāti. Pētnieki atklāja būtisku ietekmi uz sinaptiskajiem proteīniem, īpaši proteīniem, kas iesaistīti inhibējošā neironu darbībā.

"Uzbudinošā toksicitāte ir ļoti svarīga, jo tā jau ir zināma Alcheimera slimības jomā," sacīja Pengs. "Jau pirms 20 līdz 30 gadiem cilvēki atzina, ka neironi kļūst ļoti satraukti, un tagad mēs atklājam, ka savienošanas iekārta var veicināt ierosinošo toksicitāti, kas novērota Alcheimera slimniekiem."

RNS splicēšanas defekti un β-amiloīda agregācija apvienoti

Alcheimera slimības pazīme ir β-amiloīda un tau agregātu klātbūtne smadzenēs. Penga iepriekšējais darbs parādīja, ka U1 snRNP arī veido agregātus smadzenēs, taču zinātnieki nevarēja izpētīt U1 snRNP funkcijas lomu slimībā, līdz viņi izstrādāja modeli, kas traucēja U1 snRNP funkciju un izraisīja RNS savienojuma defektus.

Lai saprastu, kā uzvedas RNS savienošanas defekti, kas saistīti ar β-amiloīda agregāciju, pētnieki šķērsoja savu peles modeli ar β-amiloīda modeli. Kopā šie divu veidu toksiskie apvainojumi maina smadzeņu transkriptu un proteomu, atceļ sinaptisko proteīnu regulējumu un paātrina kognitīvo samazināšanos.

"No sākotnējās uzvedības līdz šūnu bioloģijai līdz molekulārajam mehānismam mēs raksturojām RNS savienošanas mehānismu iespējamo ieguldījumu neironu ierosmes toksicitātē Alcheimera slimībā," sacīja Pengs.

Šis krustotās peles modelis vairāk līdzinās Alcheimera slimībai cilvēkiem nekā iepriekšējie modeļi, un tas varētu būt noderīgs turpmākajos slimības pētījumos.

Avots:

Sv. Jūdas Bērnu pētniecības slimnīca

Atsauce:

Chen, PC.et al. (2022) Ar Alcheimera slimību saistītā U1 snRNP splicēšanas disfunkcija izraisa neironu pārmērīgu uzbudināmību un kognitīvos traucējumus. Novecošana dabā. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.