Muismodel laat zien hoe RNA-splitsingsdefecten bijdragen aan neurodegeneratie bij de ziekte van Alzheimer

Muismodel laat zien hoe RNA-splitsingsdefecten bijdragen aan neurodegeneratie bij de ziekte van Alzheimer

Onderzoekers hebben tientallen jaren nagedacht over de neurodegeneratieve ziekte van Alzheimer, maar behandelingen om de effecten van de ziekte op de hersenen te stoppen of om te keren zijn ongrijpbaar gebleven. Wetenschappers van het St. Jude Children's Research Hospital hebben onlangs een belangrijk stukje aan de puzzel toegevoegd door een muismodel te maken dat meer op de ziekte bij mensen lijkt dan eerdere modellen. De resultaten verschenen vandaag in Nature Aging.

De onderzoekers gebruikten hun nieuwe model om te ontdekken hoe defecten in RNA-splitsing bijdragen aan neurodegeneratie bij de ziekte van Alzheimer. RNA-splitsing is een proces dat niet-coderende genetische sequenties verwijdert en eiwitcoderende sequenties met elkaar verbindt.

“RNA-splitsing is een essentiële stap in transcriptie en vertaling”, zegt corresponderende auteur Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Departments of Structural Biology and Developmental Neurobiology en het Center for Proteomics and Metabolomics, die het onderzoek leidde. “Het is vooral belangrijk in de hersenen omdat we weten dat de hersenen een grotere celdiversiteit hebben dan enig ander orgaan in het lichaam, en men denkt dat splitsing een belangrijk proces is voor het genereren van eiwitdiversiteit.”

Eerder werk van Peng toonde aan dat een specifiek onderdeel van de RNA-splitsingsmachine, U1 small nucleaire ribonucleoproteïne (snRNP), aggregaten vormt in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer. Het U1-snRNP-complex is essentieel bij RNA-splitsing.

Nu hebben Peng en zijn team aangetoond dat disfunctie van de U1 snRNP bijdraagt ​​aan neurodegeneratie, waardoor nieuwe onderzoeksmogelijkheden worden geopend voor de behandeling van Alzheimer. Uit de studie bleek dat RNA-splitsingsdisfunctie als gevolg van U1 snRNP-pathologie bijdraagt ​​aan neurodegeneratie.

Uit ons eerdere werk is gebleken dat het U1-snRNP een soort aggregaat in de hersenen is dat kluwenachtige structuren vormt, maar dit is slechts beschrijvend. We hebben de mechanismen die deze pathologie aan het fenotype van de ziekte koppelen nog niet begrepen."

Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Afdelingen Structurele Biologie en Ontwikkelingsneurobiologie

Uniek model koppelt RNA-splitsingsdefecten aan neuronale hyperexciteerbaarheid

De onderzoekers creëerden een nieuw muismodel van RNA-splitsingsdefecten genaamd N40K-Tg. De wetenschappers observeerden diepgaande neurodegeneratie toen ze de splitsingsmachinerie dereguleerden, maar ze wilden begrijpen waarom dit het geval was.

Genetica en genomica eBook

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download vandaag nog een exemplaar

"Splicemachines zijn zo belangrijk, en het creëren van een model om het in het laboratorium te bestuderen was een echte uitdaging", zei Peng. "We waren in staat een model van splitsingsstoornis te creëren dat alleen in neuronen voorkomt. Dit model demonstreert een splitsingsstoornis die zowel neuronale toxiciteit als cognitieve stoornissen veroorzaakt."

Remmende neuronactiviteit voorkomt dat de hersenen overmatig opgewonden raken. Wanneer een wetenschapper de remmende neuronactiviteit onderdrukt, worden de neuronen actiever, maar dit kan toxiciteit veroorzaken. De onderzoekers vonden een significante impact op synaptische eiwitten, met name de eiwitten die betrokken zijn bij remmende neuronactiviteit.

"Excitatoire toxiciteit is erg belangrijk omdat het al bekend is op het gebied van de ziekte van Alzheimer," zei Peng. "Al 20 tot 30 jaar geleden erkenden mensen dat neuronen supergeëxciteerd raken, en nu ontdekken we dat de splitsingsmachines kunnen bijdragen aan de excitatoire toxiciteit die wordt waargenomen bij Alzheimerpatiënten."

RNA-splitsingsdefecten en β-amyloïde aggregatie gecombineerd

Een kenmerk van de ziekte van Alzheimer is de aanwezigheid van aggregaten van β-amyloïde en tau in de hersenen. Peng's eerdere werk toonde aan dat U1 snRNP ook aggregaten vormt in de hersenen, maar wetenschappers konden de rol van U1 snRNP-functie bij ziekte niet bestuderen totdat ze een model ontwikkelden dat de U1 snRNP-functie verstoorde en RNA-splitsingsdefecten veroorzaakte.

Om te begrijpen hoe de RNA-splitsingsdefecten geassocieerd met β-amyloïde-aggregatie zich gedragen, kruisten de onderzoekers hun muismodel met één voor β-amyloïde. Samen veranderen de twee soorten toxische beledigingen het transcriptoom en proteoom van de hersenen, dereguleren ze synaptische eiwitten en versnellen ze de cognitieve achteruitgang.

"Van het initiële gedrag tot de celbiologie en het moleculaire mechanisme hebben we de potentiële bijdrage van de RNA-splitsingsmachinerie aan de neuronale excitatoire toxiciteit bij de ziekte van Alzheimer gekarakteriseerd", aldus Peng.

Dit gekruiste muismodel lijkt meer op de ziekte van Alzheimer bij mensen dan eerdere modellen en zou nuttig kunnen zijn voor toekomstig onderzoek naar de ziekte.

Bron:

St. Jude Kinderonderzoeksziekenhuis

Referentie:

Chen, PC.et al. (2022) Met de ziekte van Alzheimer geassocieerde U1 snRNP-splitsingsdisfunctie veroorzaakt neuronale hyperexciteerbaarheid en cognitieve stoornissen. Veroudering in de natuur. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.