Musemodell viser hvordan RNA-spleisingsdefekter bidrar til nevrodegenerasjon ved Alzheimers sykdom

Musemodell viser hvordan RNA-spleisingsdefekter bidrar til nevrodegenerasjon ved Alzheimers sykdom

Forskere har grunnet på den nevrodegenerative sykdommen Alzheimers i flere tiår, men behandlinger for å stoppe eller reversere sykdommens virkninger på hjernen har forblitt unnvikende. Forskere ved St. Jude Children's Research Hospital la nylig en viktig brikke til puslespillet ved å lage en musemodell som ligner mer på sykdommen hos mennesker enn tidligere modeller. Resultatene dukket opp i dag i Nature Aging.

Forskerne brukte sin nye modell for å oppdage hvordan defekter i RNA-spleising bidrar til nevrodegenerasjon ved Alzheimers sykdom. RNA-spleising er en prosess som fjerner ikke-kodende genetiske sekvenser og kobler proteinkodende sekvenser sammen.

"RNA-spleising er et viktig skritt i transkripsjon og oversettelse," sa korresponderende forfatter Junmin Peng, Ph.D., St. Jude avdelinger for strukturell biologi og utviklingsnevrobiologi og Senter for proteomikk og metabolomikk, som ledet forskningen. "Det er spesielt viktig i hjernen fordi vi vet at hjernen har større cellemangfold enn noe annet organ i kroppen, og spleising antas å være en viktig prosess for å generere proteinmangfold."

Tidligere arbeid av Peng viste at en spesifikk komponent av RNA-spleisingsmaskineriet, U1 small nuclear ribonucleoprotein (snRNP), danner aggregater i hjernen til personer med Alzheimers sykdom. U1-snRNP-komplekset er essensielt i RNA-spleising.

Nå har Peng og teamet hans vist at dysfunksjon av U1 snRNP bidrar til nevrodegenerasjon, og åpner nye forskningsmuligheter for behandling av Alzheimers. Studien fant at RNA-spleisingsdysfunksjon på grunn av U1 snRNP-patologi bidrar til nevrodegenerasjon.

Vårt tidligere arbeid viste at U1 snRNP er en type aggregat i hjernen som danner flokelignende strukturer - men dette er bare beskrivende, vi har ennå ikke forstått mekanismene som knytter denne patologien til sykdomsfenotypen."

Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Institutt for strukturell biologi og utviklingsnevrobiologi

Unik modell kobler RNA-spleisingsdefekter til neuronal hypereksitabilitet

Forskerne laget en ny musemodell av RNA-spleisingsdefekter kalt N40K-Tg. Forskerne observerte dyp nevrodegenerasjon da de deregulerte skjøtemaskineriet, men de ønsket å forstå hvorfor dette var tilfelle.

Genetikk og genomikk e-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en kopi i dag

"Spleisemaskiner er så viktige, og å lage en modell for å studere den i laboratoriet var en virkelig utfordring," sa Peng. "Vi var i stand til å lage en modell for spleiseforstyrrelser som bare forekommer i nevroner. Denne modellen demonstrerer en spleiseforstyrrelse som forårsaker både nevronal toksisitet og kognitiv svekkelse."

Hemmende nevronaktivitet hindrer hjernen i å bli overbegeistret. Når en forsker undertrykker hemmende nevronaktivitet, blir nevronene mer aktive, men det kan forårsake toksisitet. Forskerne fant en betydelig innvirkning på synaptiske proteiner, spesielt proteinene som er involvert i hemmende nevronaktivitet.

"Eksitatorisk toksisitet er veldig viktig fordi den allerede er kjent innen Alzheimers sykdom," sa Peng. "Allerede for 20 til 30 år siden erkjente folk at nevroner blir superspente, og nå finner vi ut at skjøtemaskineriet kan bidra til den eksitatoriske toksisiteten som sees hos Alzheimerspasienter."

RNA-spleisingsdefekter og β-amyloidaggregering kombinert

Et kjennetegn på Alzheimers sykdom er tilstedeværelsen av aggregater av β-amyloid og tau i hjernen. Pengs tidligere arbeid viste at U1 snRNP også danner aggregater i hjernen, men forskerne var ikke i stand til å studere rollen til U1 snRNP-funksjonen i sykdom før de utviklet en modell som forstyrret U1 snRNP-funksjonen og forårsaket RNA-spleisingsdefekter.

For å forstå hvordan RNA-spleisedefektene assosiert med β-amyloidaggregering oppfører seg, krysset forskerne deres musemodell med en for β-amyloid. Sammen endrer de to typene giftige fornærmelser hjernens transkriptom og proteom, deregulerer synaptiske proteiner og akselererer kognitiv nedgang.

"Fra innledende oppførsel til cellebiologi til molekylær mekanisme, karakteriserte vi det potensielle bidraget til RNA-skjøtemaskineriet til neuronal eksitatorisk toksisitet ved Alzheimers sykdom," sa Peng.

Denne krysningsmusemodellen ligner mer på Alzheimers sykdom hos mennesker enn tidligere modeller og kan være nyttig for fremtidig forskning på sykdommen.

Kilde:

St. Jude barneforskningssykehus

Referanse:

Chen, PC. et al. (2022) Alzheimers sykdom-assosiert U1 snRNP spleisingsdysfunksjon forårsaker neuronal hypereksitabilitet og kognitiv svekkelse. Aldring i naturen. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.