Model mysi pokazuje, jak defekty splicingu RNA przyczyniają się do neurodegeneracji w chorobie Alzheimera

Model mysi pokazuje, jak defekty splicingu RNA przyczyniają się do neurodegeneracji w chorobie Alzheimera

Naukowcy od dziesięcioleci zastanawiają się nad chorobą neurodegeneracyjną, chorobą Alzheimera, ale metody leczenia mające na celu zatrzymanie lub odwrócenie wpływu choroby na mózg pozostają nieuchwytne. Naukowcy ze Szpitala Badawczego dla Dzieci St. Jude dodali niedawno ważny element do układanki, tworząc mysi model, który bardziej przypomina chorobę u ludzi niż poprzednie modele. Wyniki ukazały się dzisiaj w czasopiśmie Nature Aging.

Naukowcy wykorzystali swój nowy model do odkrycia, w jaki sposób defekty w splicingu RNA przyczyniają się do neurodegeneracji w chorobie Alzheimera. Splicing RNA to proces, który usuwa niekodujące sekwencje genetyczne i łączy ze sobą sekwencje kodujące białka.

„Składanie RNA to istotny etap transkrypcji i translacji” – stwierdził autor korespondenta dr Junmin Peng z Wydziału Biologii Strukturalnej i Neurobiologii Rozwoju w St. Jude oraz z Centrum Proteomiki i Metabolomiki, który kierował badaniami. „Jest to szczególnie ważne w przypadku mózgu, ponieważ wiemy, że mózg charakteryzuje się większą różnorodnością komórek niż jakikolwiek inny narząd w organizmie, a splicing jest uważany za ważny proces generujący różnorodność białek”.

Poprzednia praca Penga wykazała, że ​​specyficzny składnik mechanizmu splicingu RNA, mała jądrowa rybonukleoproteina U1 (snRNP), tworzy agregaty w mózgach osób chorych na chorobę Alzheimera. Kompleks U1-snRNP jest niezbędny w splicingu RNA.

Teraz Peng i jego zespół wykazali, że dysfunkcja snRNP U1 przyczynia się do neurodegeneracji, otwierając nowe możliwości badawcze w leczeniu choroby Alzheimera. Badanie wykazało, że dysfunkcja splicingu RNA spowodowana patologią U1 snRNP przyczynia się do neurodegeneracji.

Nasza poprzednia praca wykazała, że ​​snRNP U1 jest rodzajem agregatu w mózgu, który tworzy struktury przypominające splątane struktury – ale to tylko opis, nie poznaliśmy jeszcze mechanizmów łączących tę patologię z fenotypem choroby”.

Junmin Peng, Ph.D., Katedra Biologii Strukturalnej i Neurobiologii Rozwojowej St. Jude

Unikalny model łączy defekty splicingu RNA z nadpobudliwością neuronów

Naukowcy stworzyli nowatorski mysi model defektów splicingu RNA o nazwie N40K-Tg. Naukowcy zaobserwowali głęboką neurodegenerację podczas deregulacji mechanizmu splicingu, ale chcieli zrozumieć, dlaczego tak się dzieje.

E-book Genetyka i genomika

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz kopię już dziś

„Maszyny do łączenia są tak ważne, że stworzenie modelu do badania w laboratorium było prawdziwym wyzwaniem” – powiedział Peng. „Udało nam się stworzyć model zaburzenia splicingu, które występuje tylko w neuronach. Model ten pokazuje zaburzenie splicingu, które powoduje zarówno toksyczność neuronalną, jak i upośledzenie funkcji poznawczych”.

Hamująca aktywność neuronów zapobiega nadmiernemu pobudzeniu mózgu. Kiedy naukowiec tłumi hamującą aktywność neuronów, neurony stają się bardziej aktywne, ale może to powodować toksyczność. Naukowcy odkryli znaczący wpływ na białka synaptyczne, zwłaszcza białka biorące udział w hamującej aktywności neuronów.

„Toksyczność pobudzająca jest bardzo ważna, ponieważ jest już znana w leczeniu choroby Alzheimera” – powiedział Peng. „Już 20–30 lat temu ludzie zauważyli, że neurony stają się nadmiernie pobudzone, a teraz odkrywamy, że mechanizmy splicingu mogą przyczyniać się do toksyczności pobudzającej obserwowanej u pacjentów z chorobą Alzheimera”.

Połączone defekty splicingu RNA i agregacja β-amyloidu

Cechą charakterystyczną choroby Alzheimera jest obecność agregatów β-amyloidu i tau w mózgu. Poprzednia praca Penga wykazała, że ​​U1 snRNP również tworzy agregaty w mózgu, ale naukowcom nie udało się zbadać roli funkcji U1 snRNP w chorobie, dopóki nie opracowali modelu, który zakłóca funkcję U1 snRNP i powoduje defekty splicingu RNA.

Aby zrozumieć, jak zachowują się defekty splicingu RNA związane z agregacją β-amyloidu, naukowcy skrzyżowali swój model mysi z modelem dla β-amyloidu. Łącznie te dwa rodzaje toksycznych czynników zmieniają transkryptom i proteom mózgu, deregulują białka synaptyczne i przyspieszają pogorszenie funkcji poznawczych.

„Od początkowego zachowania, przez biologię komórki po mechanizm molekularny, scharakteryzowaliśmy potencjalny udział maszynerii splicingu RNA w toksyczności pobudzającej neurony w chorobie Alzheimera” – powiedział Peng.

Ten mieszańcowy model myszy bardziej przypomina chorobę Alzheimera u ludzi niż poprzednie modele i może być przydatny w przyszłych badaniach nad tą chorobą.

Źródło:

Szpital Badawczy Dziecięcy św. Judy

Odniesienie:

Chen, PC. i in. (2022) Związana z chorobą Alzheimera dysfunkcja splicingu U1 snRNP powoduje nadpobudliwość neuronów i upośledzenie funkcji poznawczych. Starzenie się w przyrodzie. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.