Modelo de camundongo mostra como defeitos de splicing de RNA contribuem para a neurodegeneração na doença de Alzheimer

Modelo de camundongo mostra como defeitos de splicing de RNA contribuem para a neurodegeneração na doença de Alzheimer

Os investigadores têm ponderado sobre a doença neurodegenerativa Alzheimer durante décadas, mas os tratamentos para parar ou reverter os efeitos da doença no cérebro permanecem indefinidos. Cientistas do Hospital de Pesquisa Infantil St. Jude adicionaram recentemente uma peça importante ao quebra-cabeça, criando um modelo de camundongo que se assemelha mais à doença em humanos do que os modelos anteriores. Os resultados apareceram hoje na Nature Aging.

Os pesquisadores usaram seu novo modelo para descobrir como os defeitos no splicing do RNA contribuem para a neurodegeneração na doença de Alzheimer. O splicing de RNA é um processo que remove sequências genéticas não codificantes e une sequências codificadoras de proteínas.

“O splicing de RNA é uma etapa essencial na transcrição e tradução”, disse o autor correspondente Junmin Peng, Ph.D., Departamentos de Biologia Estrutural e Neurobiologia do Desenvolvimento da St. Jude e do Centro de Proteômica e Metabolômica, que liderou a pesquisa. “É particularmente importante no cérebro porque sabemos que o cérebro tem maior diversidade celular do que qualquer outro órgão do corpo, e acredita-se que o splicing seja um processo importante para gerar diversidade de proteínas.”

Trabalhos anteriores de Peng mostraram que um componente específico da maquinaria de splicing do RNA, a pequena ribonucleoproteína nuclear U1 (snRNP), forma agregados no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer. O complexo U1-snRNP é essencial no splicing do RNA.

Agora Peng e sua equipe demonstraram que a disfunção do snRNP U1 contribui para a neurodegeneração, abrindo novos caminhos de pesquisa para o tratamento do Alzheimer. O estudo descobriu que a disfunção de splicing de RNA devido à patologia U1 snRNP contribui para a neurodegeneração.

Nosso trabalho anterior mostrou que o U1 snRNP é um tipo de agregado no cérebro que forma estruturas semelhantes a emaranhados – mas isso é apenas descritivo, ainda não entendemos os mecanismos que ligam esta patologia ao fenótipo da doença”.

Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Departamentos de Biologia Estrutural e Neurobiologia do Desenvolvimento

Modelo único liga defeitos de splicing de RNA à hiperexcitabilidade neuronal

Os pesquisadores criaram um novo modelo de camundongo com defeitos de splicing de RNA chamado N40K-Tg. Os cientistas observaram uma neurodegeneração profunda quando desregularam a maquinaria de emenda, mas queriam compreender por que isso acontecia.

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“As máquinas de emenda são muito importantes e criar um modelo para estudá-las em laboratório foi um verdadeiro desafio”, disse Peng. "Fomos capazes de criar um modelo de distúrbio de splicing que ocorre apenas em neurônios. Este modelo demonstra um distúrbio de splicing que causa toxicidade neuronal e comprometimento cognitivo."

A atividade inibitória dos neurônios evita que o cérebro fique superexcitado. Quando um cientista suprime a atividade inibitória dos neurônios, os neurônios se tornam mais ativos, mas isso pode causar toxicidade. Os pesquisadores encontraram um impacto significativo nas proteínas sinápticas, particularmente nas proteínas envolvidas na atividade inibitória dos neurônios.

“A toxicidade excitatória é muito importante porque já é conhecida no campo da doença de Alzheimer”, disse Peng. “Há 20 ou 30 anos, as pessoas reconheciam que os neurônios ficavam superexcitados, e agora estamos descobrindo que a maquinaria de splicing pode contribuir para a toxicidade excitatória observada em pacientes com Alzheimer”.

Defeitos de splicing de RNA e agregação β-amilóide combinados

Uma marca registrada da doença de Alzheimer é a presença de agregados de β-amilóide e tau no cérebro. O trabalho anterior de Peng mostrou que o U1 snRNP também forma agregados no cérebro, mas os cientistas não foram capazes de estudar o papel da função do U1 snRNP na doença até desenvolverem um modelo que interrompeu a função do U1 snRNP e causou defeitos no splicing do RNA.

Para entender como se comportam os defeitos de splicing do RNA associados à agregação β-amilóide, os pesquisadores cruzaram seu modelo de camundongo com um para β-amilóide. Juntos, os dois tipos de insultos tóxicos alteram o transcriptoma e o proteoma do cérebro, desregulam as proteínas sinápticas e aceleram o declínio cognitivo.

“Do comportamento inicial à biologia celular e ao mecanismo molecular, caracterizamos a contribuição potencial da maquinaria de splicing do RNA para a toxicidade excitatória neuronal na doença de Alzheimer”, disse Peng.

Este modelo de rato mestiço se assemelha mais à doença de Alzheimer em humanos do que os modelos anteriores e pode ser útil para pesquisas futuras sobre a doença.

Fonte:

Hospital de Pesquisa Infantil St.

Referência:

Chen, PC. et al. (2022) A disfunção de splicing U1 snRNP associada à doença de Alzheimer causa hiperexcitabilidade neuronal e comprometimento cognitivo. Envelhecimento na natureza. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

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