Modelul de șoarece arată cum defectele de îmbinare a ARN contribuie la neurodegenerarea în boala Alzheimer

Modelul de șoarece arată cum defectele de îmbinare a ARN contribuie la neurodegenerarea în boala Alzheimer

Cercetătorii s-au gândit de zeci de ani la boala neurodegenerativă Alzheimer, dar tratamentele pentru a opri sau inversa efectele bolii asupra creierului au rămas evazive. Oamenii de știință de la Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude au adăugat recent o piesă importantă puzzle-ului prin crearea unui model de șoarece care seamănă mai mult cu boala la om decât modelele anterioare. Rezultatele au apărut astăzi în Nature Aging.

Cercetătorii au folosit noul lor model pentru a descoperi modul în care defectele de îmbinare a ARN contribuie la neurodegenerarea în boala Alzheimer. Îmbinarea ARN este un proces care îndepărtează secvențele genetice necodante și unește secvențele care codifică proteine.

„Splicingul ARN este un pas esențial în transcriere și traducere”, a spus autorul corespondent Junmin Peng, Ph.D., Departamentele de Biologie Structurală și Neurobiologie de Dezvoltare din St. Jude și Centrul pentru Proteomică și Metabolomică, care a condus cercetarea. „Este deosebit de important în creier, deoarece știm că creierul are o diversitate celulară mai mare decât orice alt organ din corp, iar îmbinarea este considerată a fi un proces important pentru generarea diversității proteinelor.”

Lucrările anterioare ale lui Peng au arătat că o componentă specifică a mașinilor de îmbinare a ARN, ribonucleoproteina nucleară mică U1 (snRNP), formează agregate în creierul persoanelor cu boala Alzheimer. Complexul U1-snRNP este esențial în splicing-ul ARN.

Acum, Peng și echipa sa au arătat că disfuncția snRNP U1 contribuie la neurodegenerare, deschizând noi căi de cercetare pentru tratamentul Alzheimer. Studiul a constatat că disfuncția de îmbinare a ARN din cauza patologiei U1 snRNP contribuie la neurodegenerare.

Lucrările noastre anterioare au arătat că snRNP U1 este un tip de agregat în creier care formează structuri asemănătoare încurcăturii - dar acest lucru este doar descriptiv, nu am înțeles încă mecanismele care leagă această patologie de fenotipul bolii".

Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Departamentele de biologie structurală și neurobiologie de dezvoltare

Modelul unic leagă defectele de îmbinare a ARN-ului de hiperexcitabilitatea neuronală

Cercetătorii au creat un nou model de șoarece de defecte de îmbinare a ARN numit N40K-Tg. Oamenii de știință au observat o neurodegenerare profundă atunci când au dereglat mașina de îmbinare, dar au vrut să înțeleagă de ce acesta a fost cazul.

Carte electronică Genetică și Genomică

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie astăzi

„Mașinile de îmbinare sunt atât de importante, iar crearea unui model pentru a-l studia în laborator a fost o adevărată provocare”, a spus Peng. „Am reușit să creăm un model de tulburare de îmbinare care apare numai în neuroni. Acest model demonstrează o tulburare de îmbinare care provoacă atât toxicitate neuronală, cât și tulburări cognitive”.

Activitatea neuronilor inhibitori previne supraexcitarea creierului. Când un om de știință suprimă activitatea neuronilor inhibitori, neuronii devin mai activi, dar poate provoca toxicitate. Cercetătorii au descoperit un impact semnificativ asupra proteinelor sinaptice, în special asupra proteinelor implicate în activitatea neuronilor inhibitori.

„Toxicitatea excitatoare este foarte importantă pentru că este deja cunoscută în domeniul bolii Alzheimer”, a spus Peng. „În urmă cu 20 până la 30 de ani, oamenii au recunoscut că neuronii devin supraexcitați, iar acum descoperim că mașinile de îmbinare pot contribui la toxicitatea excitatoare observată la pacienții cu Alzheimer”.

Defecte de splicing ARN și agregarea β-amiloidului combinate

Un semn distinctiv al bolii Alzheimer este prezența agregatelor de β-amiloid și tau în creier. Lucrările anterioare ale lui Peng au arătat că U1 snRNP formează, de asemenea, agregate în creier, dar oamenii de știință nu au putut studia rolul funcției snRNP U1 în boală până când au dezvoltat un model care a perturbat funcția U1 snRNP și a cauzat defecte de îmbinare a ARN.

Pentru a înțelege cum se comportă defectele de îmbinare a ARN asociate cu agregarea β-amiloidului, cercetătorii și-au încrucișat modelul de șoarece cu unul pentru β-amiloid. Împreună, cele două tipuri de insulte toxice modifică transcriptomul și proteomul creierului, dereglează proteinele sinaptice și accelerează declinul cognitiv.

„De la comportamentul inițial la biologia celulară la mecanismul molecular, am caracterizat contribuția potențială a mașinilor de îmbinare a ARN la toxicitatea neuronală excitatoare în boala Alzheimer”, a spus Peng.

Acest model de șoarece încrucișat seamănă mai mult cu boala Alzheimer la oameni decât modelele anterioare și ar putea fi util pentru cercetările viitoare asupra bolii.

Sursă:

Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude

Referinţă:

Chen, PC.et al. (2022) Disfuncția de îmbinare a U1 snRNP asociată bolii Alzheimer provoacă hiperexcitabilitate neuronală și afectare cognitivă. Îmbătrânirea în natură. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.