Mišji model prikazuje, kako napake pri spajanju RNA prispevajo k nevrodegeneraciji pri Alzheimerjevi bolezni

Mišji model prikazuje, kako napake pri spajanju RNA prispevajo k nevrodegeneraciji pri Alzheimerjevi bolezni

Raziskovalci že desetletja razmišljajo o nevrodegenerativni bolezni Alzheimerjevi bolezni, vendar zdravljenja, ki bi ustavila ali odpravila učinke bolezni na možgane, ostajajo nedosegljiva. Znanstveniki iz otroške raziskovalne bolnišnice St. Jude so pred kratkim dodali pomemben del sestavljanke z ustvarjanjem mišjega modela, ki je bolj podoben bolezni pri ljudeh kot prejšnji modeli. Rezultati so bili objavljeni danes v Nature Aging.

Raziskovalci so uporabili svoj novi model, da bi odkrili, kako napake v spajanju RNA prispevajo k nevrodegeneraciji pri Alzheimerjevi bolezni. Spajanje RNA je postopek, ki odstrani nekodirajoča genetska zaporedja in združi zaporedja, ki kodirajo beljakovine.

"Spajanje RNA je bistven korak pri transkripciji in prevajanju," je povedal ustrezni avtor Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Oddelki za strukturno biologijo in razvojno nevrobiologijo ter Center za proteomiko in metabolomiko, ki je vodil raziskavo. "To je še posebej pomembno v možganih, ker vemo, da imajo možgani večjo celično raznolikost kot kateri koli drug organ v telesu, in spajanje naj bi bil pomemben proces za ustvarjanje beljakovinske raznolikosti."

Prejšnje Pengovo delo je pokazalo, da specifična komponenta mehanizma za spajanje RNK, mali jedrski ribonukleoprotein U1 (snRNP), tvori agregate v možganih ljudi z Alzheimerjevo boleznijo. Kompleks U1-snRNP je bistven pri spajanju RNA.

Zdaj sta Peng in njegova ekipa pokazala, da disfunkcija U1 snRNP prispeva k nevrodegeneraciji, kar odpira nove raziskovalne poti za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Študija je pokazala, da disfunkcija spajanja RNA zaradi patologije U1 snRNP prispeva k nevrodegeneraciji.

Naše prejšnje delo je pokazalo, da je U1 snRNP vrsta agregata v možganih, ki tvori zapletom podobne strukture - vendar je to le opisno, še nismo razumeli mehanizmov, ki to patologijo povezujejo s fenotipom bolezni."

Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Oddelki za strukturno biologijo in razvojno nevrobiologijo

Edinstveni model povezuje okvare spajanja RNA z nevronsko hiperekscitabilnostjo

Raziskovalci so ustvarili nov mišji model napak pri spajanju RNA, imenovan N40K-Tg. Znanstveniki so opazili globoko nevrodegeneracijo, ko so deregulirali stroje za spajanje, vendar so želeli razumeti, zakaj je temu tako.

E-knjiga o genetiki in genomiki

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite kopijo še danes

"Stroji za spajanje so tako pomembni in ustvariti model za preučevanje v laboratoriju je bil pravi izziv," je dejal Peng. "Lahko smo ustvarili model motnje spajanja, ki se pojavi samo v nevronih. Ta model prikazuje motnjo spajanja, ki povzroča nevronsko toksičnost in kognitivno okvaro."

Inhibitorna nevronska aktivnost preprečuje, da bi se možgani preveč razburili. Ko znanstvenik zavre zaviralno nevronsko aktivnost, postanejo nevroni bolj aktivni, vendar lahko povzroči toksičnost. Raziskovalci so ugotovili pomemben vpliv na sinaptične beljakovine, zlasti beljakovine, ki sodelujejo pri zaviralni nevronski aktivnosti.

"Ekcitatorna toksičnost je zelo pomembna, ker je že znana na področju Alzheimerjeve bolezni," je dejal Peng. "Že pred 20 do 30 leti so ljudje spoznali, da nevroni postanejo super vzburjeni, zdaj pa ugotavljamo, da lahko stroji za spajanje prispevajo k ekscitatorni toksičnosti, ki jo opazimo pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo."

Napake pri spajanju RNA in agregacija β-amiloida skupaj

Značilnost Alzheimerjeve bolezni je prisotnost agregatov β-amiloida in tau v možganih. Pengovo prejšnje delo je pokazalo, da U1 snRNP tvori tudi agregate v možganih, vendar znanstveniki niso mogli preučiti vloge funkcije U1 snRNP pri bolezni, dokler niso razvili modela, ki je motil funkcijo U1 snRNP in povzročil napake pri spajanju RNA.

Da bi razumeli, kako se obnašajo napake pri spajanju RNA, povezane z agregacijo β-amiloida, so raziskovalci svoj mišji model križali z modelom za β-amiloid. Obe vrsti strupenih insultov skupaj spremenita možganski transkriptom in proteom, deregulirata sinaptične proteine ​​in pospešita kognitivni upad.

"Od začetnega vedenja do celične biologije in molekularnega mehanizma smo opisali potencialni prispevek mehanizma za spajanje RNA k ekscitatorni toksičnosti nevronov pri Alzheimerjevi bolezni," je dejal Peng.

Ta model križane miši je bolj podoben Alzheimerjevi bolezni pri ljudeh kot prejšnji modeli in bi lahko bil uporaben za prihodnje raziskave bolezni.

Vir:

Otroška raziskovalna bolnišnica St. Jude

Referenca:

Chen, PC et al. (2022) Disfunkcija spajanja U1 snRNP, povezana z Alzheimerjevo boleznijo, povzroča hiperrazdražljivost nevronov in kognitivno okvaro. Staranje v naravi. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.