Musmodell visar hur RNA-skarvningsdefekter bidrar till neurodegeneration vid Alzheimers sjukdom

Musmodell visar hur RNA-skarvningsdefekter bidrar till neurodegeneration vid Alzheimers sjukdom

Forskare har funderat på den neurodegenerativa sjukdomen Alzheimers i årtionden, men behandlingar för att stoppa eller vända sjukdomens effekter på hjärnan har förblivit svårfångade. Forskare vid St. Jude Children's Research Hospital lade nyligen till en viktig pusselbit genom att skapa en musmodell som mer liknar sjukdomen hos människor än tidigare modeller. Resultaten dök upp idag i Nature Aging.

Forskarna använde sin nya modell för att upptäcka hur defekter i RNA-skarvning bidrar till neurodegeneration vid Alzheimers sjukdom. RNA-skarvning är en process som tar bort icke-kodande genetiska sekvenser och sammanfogar proteinkodande sekvenser.

"RNA-skarvning är ett viktigt steg i transkription och översättning", säger motsvarande författare Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Department of Structural Biology and Developmental Neurobiology och Center for Proteomics and Metabolomics, som ledde forskningen. "Det är särskilt viktigt i hjärnan eftersom vi vet att hjärnan har större celldiversitet än något annat organ i kroppen, och splitsning anses vara en viktig process för att skapa proteinmångfald."

Tidigare arbete av Peng visade att en specifik komponent i RNA-skarvningsmaskineriet, U1 small nuclear ribonucleoprotein (snRNP), bildar aggregat i hjärnan hos personer med Alzheimers sjukdom. U1-snRNP-komplexet är väsentligt vid RNA-splitsning.

Nu har Peng och hans team visat att dysfunktion av U1 snRNP bidrar till neurodegeneration, vilket öppnar nya forskningsvägar för behandling av Alzheimers. Studien fann att RNA-skarvningsdysfunktion på grund av U1 snRNP-patologi bidrar till neurodegeneration.

Vårt tidigare arbete visade att U1 snRNP är en typ av aggregat i hjärnan som bildar trasselliknande strukturer - men detta är bara beskrivande, vi har ännu inte förstått mekanismerna som kopplar denna patologi till sjukdomsfenotypen."

Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Institutioner för strukturell biologi och utvecklingsneurobiologi

Unik modell kopplar RNA-skarvningsdefekter till neuronal hyperexcitabilitet

Forskarna skapade en ny musmodell av RNA-skarvningsdefekter som kallas N40K-Tg. Forskarna observerade djup neurodegeneration när de avreglerade skarvningsmaskineriet, men de ville förstå varför så var fallet.

Genetik och genomik e-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en kopia idag

"Sskarvningsmaskiner är så viktiga, och att skapa en modell för att studera den i labbet var en riktig utmaning," sa Peng. "Vi kunde skapa en modell av splitsningsstörning som bara förekommer i neuroner. Den här modellen visar en splitsningsstörning som orsakar både neuronal toxicitet och kognitiv försämring."

Hämmande neuronaktivitet förhindrar hjärnan från att bli överexiterad. När en forskare undertrycker hämmande neuronaktivitet blir neuronerna mer aktiva, men det kan orsaka toxicitet. Forskarna fann en betydande inverkan på synaptiska proteiner, särskilt de proteiner som är involverade i hämmande neuronaktivitet.

"Excitatorisk toxicitet är mycket viktigt eftersom det redan är känt inom området för Alzheimers sjukdom," sa Peng. "Så tidigt som för 20 till 30 år sedan insåg folk att neuroner blir superexciterade, och nu finner vi att skarvningsmaskineriet kan bidra till den excitatoriska toxicitet som ses hos Alzheimerspatienter."

RNA-skarvningsdefekter och β-amyloidaggregation kombinerade

Ett kännetecken för Alzheimers sjukdom är närvaron av aggregat av β-amyloid och tau i hjärnan. Pengs tidigare arbete visade att U1 snRNP också bildar aggregat i hjärnan, men forskare kunde inte studera rollen av U1 snRNP-funktionen i sjukdom förrän de utvecklade en modell som störde U1 snRNP-funktionen och orsakade RNA-skarvningsdefekter.

För att förstå hur RNA-skarvningsdefekterna associerade med β-amyloidaggregation beter sig, korsade forskarna sin musmodell med en för β-amyloid. Tillsammans förändrar de två typerna av giftiga förolämpningar hjärnans transkriptom och proteom, avreglerar synaptiska proteiner och påskyndar kognitiv nedgång.

"Från initialt beteende till cellbiologi till molekylär mekanism, karakteriserade vi det potentiella bidraget från RNA-skarvningsmaskineriet till neuronal excitatorisk toxicitet vid Alzheimers sjukdom," sa Peng.

Denna korsade musmodell liknar mer Alzheimers sjukdom hos människor än tidigare modeller och kan vara användbar för framtida forskning om sjukdomen.

Källa:

St. Jude Children's Research Hospital

Hänvisning:

Chen, PC. et al. (2022) Alzheimers sjukdom associerad U1 snRNP splitsningsdysfunktion orsakar neuronal hyperexcitabilitet och kognitiv försämring. Åldrande i naturen. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

.