小鼠模型显示 RNA 剪接缺陷如何导致阿尔茨海默病的神经退行性变

小鼠模型显示 RNA 剪接缺陷如何导致阿尔茨海默病的神经退行性变

研究人员几十年来一直在思考神经退行性疾病阿尔茨海默氏症，但阻止或逆转该疾病对大脑影响的治疗方法仍然难以捉摸。 圣裘德儿童研究医院的科学家最近为这个难题添加了重要的一部分，他们创建了一个比以前的模型更接近人类疾病的小鼠模型。 结果今天发表在《自然衰老》杂志上。

研究人员利用他们的新模型来发现 RNA 剪接缺陷如何导致阿尔茨海默病的神经退行性变。 RNA剪接是去除非编码基因序列并将蛋白质编码序列连接在一起的过程。

“RNA 剪接是转录和翻译中的重要步骤，”领导该研究的圣裘德结构生物学和发育神经生物学系以及蛋白质组学和代谢组学中心的通讯作者 Junmin Peng 博士说。 “这在大脑中尤其重要，因为我们知道大脑比体内任何其他器官都具有更大的细胞多样性，并且剪接被认为是产生蛋白质多样性的重要过程。”

Peng 之前的研究表明，RNA 剪接机制的一个特定成分 U1 小核核糖核蛋白 (snRNP) 在阿尔茨海默病患者的大脑中形成聚集体。 U1-snRNP 复合物在 RNA 剪接中至关重要。

现在，Peng 和他的团队已经证明，U1 snRNP 的功能障碍会导致神经退行性变，为阿尔茨海默氏症的治疗开辟了新的研究途径。 研究发现，U1 snRNP 病理导致的 RNA 剪接功能障碍会导致神经退行性变。

我们之前的工作表明，U1 snRNP 是大脑中形成缠结状结构的一种聚集体，但这只是描述性的，我们尚未了解将这种病理学与疾病表型联系起来的机制。”

彭俊民，博士，圣裘德结构生物学和发育神经生物学系

独特的模型将 RNA 剪接缺陷与神经元过度兴奋联系起来

研究人员创建了一种新型 RNA 剪接缺陷小鼠模型，称为 N40K-Tg。 当科学家们解除剪接机制的管制时，他们观察到了严重的神经退行性变，但他们想了解为什么会出现这种情况。

遗传学与基因组学电子书

去年热门采访、文章和新闻的汇编。 立即下载副本

“拼接机非常重要，创建一个模型在实验室中研究它是一个真正的挑战，”彭说。 “我们能够创建一个仅发生在神经元中的剪接障碍模型。该模型证明了剪接障碍会导致神经元毒性和认知障碍。”

抑制性神经元活动可防止大脑过度兴奋。 当科学家抑制抑制性神经元活动时，神经元会变得更加活跃，但可能会引起毒性。 研究人员发现对突触蛋白的显着影响，特别是参与抑制性神经元活动的蛋白质。

“兴奋性毒性非常重要，因为它在阿尔茨海默病领域已经众所周知，”彭说。 “早在 20 到 30 年前，人们就认识到神经元会变得超级兴奋，现在我们发现剪接机制可能会导致阿尔茨海默病患者出现兴奋性毒性。”

RNA剪接缺陷和β-淀粉样蛋白聚集相结合

阿尔茨海默病的一个标志是大脑中存在 β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白聚集体。 Peng之前的工作表明，U1 snRNP也在大脑中形成聚集体，但科学家们无法研究U1 snRNP功能在疾病中的作用，直到他们开发出破坏U1 snRNP功能并导致RNA剪接缺陷的模型。

为了了解与 β-淀粉样蛋白聚集相关的 RNA 剪接缺陷如何表现，研究人员将他们的小鼠模型与 β-淀粉样蛋白模型进行了交叉。 这两种类型的毒性损伤共同改变了大脑的转录组和蛋白质组，使突触蛋白失调，并加速认知能力下降。

“从最初的行为到细胞生物学再到分子机制，我们描述了 RNA 剪接机制对阿尔茨海默病神经元兴奋性毒性的潜在贡献，”Peng 说。

这种杂交小鼠模型比以前的模型更类似于人类阿尔茨海默病，可能有助于未来对该疾病的研究。

来源：

圣裘德儿童研究医院

参考：

陈 PC 等人。 (2022) 阿尔茨海默病相关的 U1 snRNP 剪接功能障碍会导致神经元过度兴奋和认知障碍。 自然老化。 doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0 。

。