Uuring määrab fibroblastide rolli kasvaja võimes tekitada resistentsust HER2-ravi suhtes

Uuring määrab fibroblastide rolli kasvaja võimes tekitada resistentsust HER2-ravi suhtes

Hospital del Mari meditsiiniuuringute instituudi (IMIM-Hospital del Mar) teadlaste juhitud uuring tegi kindlaks fibroblastide, kudede moodustumisele kaasaaitavate rakkude rolli kasvaja võimes tekitada resistentsust kõige tavalisemate bioloogiliste ravimeetodite HER2 suhtes.

Ajakirjas Nature Communications avaldatud artikkel demonstreerib praegu kliinilistes katsetustes oleva uue ravi võimet soodustada tugevat immuunvastust, seondudes fibroblastidega, ületades seega resistentsuse HER2-vastase ravi suhtes kasvajate selle vähirakkude kaitsemehhanismiga. Selle demonstreerimiseks lõid teadlased 3D-kasvaja mudeli, milles nad said uurida seoseid kõigi kaasatud tegurite vahel.

HER2+ rinnavähk on üks agressiivsemaid ja kiiremini arenevaid vähktõbe. HER2-le suunatud ravi on muutnud väljavaateid, kuid resistentsus takistab jätkuvalt ravivõimalusi.

Vähiravi suhtes resistentsuse uurimine annab väga julgustavaid tulemusi tänu IMIM-Hospital del Mari vähiuuringute programmi teadlaste juhitud projektidele.

HER2-positiivse rinnavähi kasvajaid ümbritsev mikrokeskkond kaitseb neid ja aitab neil arendada resistentsust kõige laialdasemalt kasutatava ravi, monoklonaalse antikeha trastuzumabi suhtes. Ja selle mikrokeskkonna spetsiifiline rakutüüp, fibroblastid, mängib selles protsessis võtmerolli. Nendel rakkudel on võime blokeerida immuunsüsteemi ja seeläbi kaitsta kasvajat. Selle ületamiseks viisi leidmine suurendab ravi võimet tappa kasvajarakke.

Eelkõige on just TGF-beeta-aktiveeritud fibroblastide olemasolu, mis ekspresseerivad FAP-nimelist molekuli, mis kaitseb kasvajat immuunrakkude toime eest. Trastuzumabil on võime rünnata vähirakke, millel on kõrge HER2 valgu tase, ja kui see seostub vähiga, aktiveerib see tugeva immuunvastuse, mis aitab oluliselt kaasa selle efektiivsusele kasvaja vastu. Paljude kasvajate puhul ei suuda immuunsüsteem aga kasvajat ümbritsevast mikrokeskkonnast läbi murda, et seda elimineerida. See põhjustab raviresistentsust ja suurendab seda tüüpi vähi võimet ravimist kõrvale hiilida ja paljuneda. Selle mehhanismi avastas IMIM-Hospital del Mari ja CIBER Cancer Research Centeri (CIBERONC) teadlaste meeskond ajakirjas Nature Communications avaldatud uuringus.

Autorid leidsid ka viisi, kuidas ületada kasvaja võimet end kaitsta ja võimaldada immuunsüsteemil kasvajarakkudele mõjuda. Kasutades ex vivo mudelit, st mudelit, mis sisaldab rinnavähiga patsientide elusrakke, on teadlased näidanud, et fibroblastide ekspresseeritud FAP-molekulide sihtimisel immunoteraapiaga saab seda immuunrakkude juurdepääsu takistamise võimet muuta. "Kui see molekul, FAP-IL2v, manustatakse ex vivo taasloodud kasvajale, mis sisaldab seda ravikindlat mikrokeskkonda, mis puutub kokku immuunrakkudega, taastub trastuzumabi efektiivsus," selgitab dr Alexandre Calon, uuringu vanemautor ja kasvajate mikrokeskkonna translatsiooniuuringute labori juht. kohaldatakse ka teist tüüpi kasvajate puhul.

Laboratoorse diagnostika ja automatiseerimise e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige koopia alla juba täna

Uuring kinnitas tulemusi kolme patsientide rühma ja enam kui 120 prooviga. Kokkuvõttes leiti, et fibroblastide aktivatsiooni ulatus on otseselt seotud immuunsüsteemi võimega kasvajale mõjuda. Mida kõrgemad väärtused, seda raskem on kasvajarakkudeni jõuda ja neid eemaldada, hoolimata trastuzumabi toimest. Dr Calon rõhutas, et see hõlbustab nende patsientide paremat valikut, kes saavad kasu FAP-IL2v ravist, mille eesmärk on deaktiveerida kasvaja mikrokeskkonna mõju.

Kui me nende omaduste põhjal inimesed välja filtreerime, saame isoleerida raviresistentsete patsientide populatsiooni, keda saab selle molekuliga sihtida, et taastada rinnavähi ravi efektiivsus.

Dr Alexandre Calon, vanemautor

Dr Joan Albanell, Hospital del Mari onkoloogiaosakonna juhataja, IMIM-Hospital del Mari vähiuuringute programmi direktor ja uuringu kaasautor, on juba saadaval ravimid, mis võivad selle efekti saavutada, kuigi nende kasutamise hindamiseks patsientidel on vaja teha täiendavaid uuringuid. "Uuring tuvastab kasvajad, mille puhul HER2-vastase ravi resistentsust põhjustavad peamiselt ühte tüüpi fibroblastid, mitte muud põhjused. Seda olulist avastust tuleks kasutada kliiniliste uuringute väljatöötamiseks ravimitega, mis seda resistentsust ületavad ainult nende patsientide puhul, kellel see resistentsus on olemas. Siin tuleb liikuda täpse onkoloogia poole," lisas dr Albanell.

Töö viidi läbi koostöös Barcelona Biomeditsiini Uurimisinstituudi (IRB) ja Kataloonia Biotehnoloogia Instituudi (IBEC) ning Valencias asuva INCLIVA Terviseuuringute Instituudi teadlastega ning Cellexi Erafondi, Carlos III Tervise Instituudi ja Hispaania Vähivastase Assotsiatsiooni toetusel.

Vähi immunoteraapia IMIMis

Immunoteraapia rakendamine on üks IMIM Hospital del Mar vähiuuringute strateegilisi suundi. Praegu on käimas mitmed väga julgustavate tulemustega projektid, mille eesmärk on valideerida viise tõhususe suurendamiseks või leida uusi lähenemisviise nende rakendamise hõlbustamiseks.

Allikas:

IMIM (haigla del Mari meditsiiniuuringute instituut)

Viide:

Rivas, E.I. et al. (2022) Spetsiifiliste vähiga seotud fibroblastide vastane sihipärane immunoteraapia ületab raviresistentsuse refraktaarsete HER2+ rinnakasvajate korral. Loodussuhtlus. doi.org/10.1038/s41467-022-32782-3.

.