Studija utvrđuje ulogu fibroblasta u sposobnosti tumora da stvori otpornost na HER2 terapiju

Studija utvrđuje ulogu fibroblasta u sposobnosti tumora da stvori otpornost na HER2 terapiju

Studija koju su vodili istraživači s Instituta za medicinska istraživanja Hospital del Mar (IMIM-Hospital del Mar) utvrdila je ulogu koju fibroblasti, stanice koje pridonose stvaranju tkiva, igraju u sposobnosti tumora da stvori otpornost na najčešće biološke tretmane HER2.

Rad, objavljen u časopisu Nature Communications, pokazuje sposobnost nove terapije koja je trenutačno u kliničkom testiranju da potakne snažan imunološki odgovor vezanjem na fibroblaste, čime se prevladava otpornost na anti-HER2 terapiju u tumorima s ovim mehanizmom zaštite stanica raka. Kako bi to pokazali, istraživači su izradili 3D model tumora u kojem su mogli ispitati odnose između svih uključenih čimbenika.

HER2+ rak dojke je jedan od najagresivnijih i brzo napredujućih karcinoma. Liječenje usmjereno na HER2 promijenilo je izglede, ali otpornost i dalje koči potencijal za izlječenje.

Istraživanje otpornosti na liječenje raka daje vrlo ohrabrujuće rezultate zahvaljujući projektima koje vode istraživači iz programa za istraživanje raka IMIM-Hospital del Mar.

Mikrookruženje koje okružuje tumore kod HER2 pozitivnog raka dojke štiti ih i pomaže im razviti otpornost na najčešće korišteni tretman, monoklonsko protutijelo trastuzumab. A specifična vrsta stanica u ovom mikrookruženju, fibroblasti, igra ključnu ulogu u ovom procesu. Te stanice imaju sposobnost blokiranja imunološkog sustava i time zaštite tumor. Pronalaženje načina da se to prevlada povećava sposobnost liječenja da ubije tumorske stanice.

Konkretno, prisutnost TGF-beta-aktiviranih fibroblasta koji izražavaju molekulu zvanu FAP koja štiti tumor od djelovanja imunoloških stanica. Trastuzumab ima sposobnost napada na stanice raka koje imaju visoku razinu proteina HER2, a kada se veže za rak, aktivira snažan imunološki odgovor koji značajno pridonosi njegovoj učinkovitosti protiv tumora. Međutim, kod mnogih tumora, imunološki sustav nije u stanju probiti mikrookruženje koje okružuje tumor kako bi ga eliminirao. To dovodi do otpornosti na liječenje i povećava sposobnost ove vrste raka da izbjegne lijek i nastavi se razmnožavati. Ovaj mehanizam je otkrio tim istraživača iz IMIM-Hospital del Mar i CIBER Cancer Research Center (CIBERONC) u studiji objavljenoj u časopisu Nature Communications.

Autori su također pronašli način da nadvladaju sposobnost tumora da se zaštiti i dopusti imunološkom sustavu da djeluje na tumorske stanice. Koristeći ex vivo model, odnosno model koji sadrži žive stanice pacijenata oboljelih od raka dojke, istraživači su pokazali da se ciljanjem FAP molekula eksprimiranih u fibroblastima imunoterapijom ova sposobnost sprječavanja pristupa imunološkim stanicama može poništiti. "Kada se ova molekula, FAP-IL2v, da ex vivo rekreiranom tumoru koji sadrži ovo mikrookruženje otporno na liječenje u kontaktu s imunološkim stanicama, djelotvornost trastuzumaba se obnavlja", objašnjava dr. Alexandre Calon, viši autor studije i voditelj Laboratorija za translacijska istraživanja tumorskog mikrookruženja u IMIM-Hospital del Mar. Treba napomenuti da je model generiran koristi ljudske stanice i također je primjenjiv na druge vrste tumora.

e-knjiga o laboratorijskoj dijagnostici i automatizaciji

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite kopiju danas

Studija je potvrdila rezultate s tri skupine pacijenata i više od 120 uzoraka. Sve u svemu, utvrđeno je da je opseg aktivacije fibroblasta izravno povezan sa sposobnošću imunološkog sustava da djeluje na tumor. Što su vrijednosti veće, to je teže doći do tumorskih stanica i eliminirati ih, unatoč učinku trastuzumaba. Dr. Calon je naglasio da se time omogućuje bolji odabir pacijenata kojima bi koristio tretman FAP-IL2v, čiji je cilj deaktivirati učinak mikrookruženja tumora.

Ako filtriramo ljude na temelju ovih karakteristika, možemo izolirati populaciju pacijenata otpornih na liječenje koje možemo ciljano tretirati ovom molekulom kako bismo obnovili učinkovitost terapije raka dojke.”

Dr. Alexandre Calon, stariji autor

Lijekovi koji mogu postići ovaj učinak već su dostupni, iako je potrebno provesti daljnje studije kako bi se procijenila njihova primjena kod pacijenata, istaknula je dr. Joan Albanell, voditeljica onkološkog odjela u Hospital del Mar, direktorica programa za istraživanje raka u IMIM-Hospital del Mar i koautorica studije. "Studija identificira tumore kod kojih je rezistencija na anti-HER2 terapiju primarno uzrokovana jednom vrstom fibroblasta, a ne drugim uzrocima. Ovo važno otkriće trebalo bi se koristiti za razvoj kliničkih ispitivanja s lijekovima koji prevladavaju tu rezistenciju samo za one pacijente kod kojih je ta rezistencija prisutna. Ovdje se moramo pomaknuti prema preciznoj onkologiji", dodaje dr. Albanell.

Rad je proveden u suradnji s istraživačima iz Barcelonskog instituta za istraživanje u biomedicini (IRB) i Instituta za bioinženjering Katalonije (IBEC), kao i Instituta za istraživanje zdravlja INCLIVA u Valenciji, te uz potporu privatne zaklade Cellex, Zdravstvenog instituta Carlos III i Španjolske udruge protiv raka.

Imunoterapija raka na IMIM-u

Primjena imunoterapije jedno je od strateških pravaca istraživanja raka koje se provodi u bolnici IMIM del Mar. Trenutačno je u tijeku nekoliko projekata s vrlo ohrabrujućim rezultatima, usmjerenih na provjeru načina povećanja učinkovitosti ili identificiranje novih pristupa za olakšavanje njihove primjene.

Izvor:

IMIM (Institut za medicinska istraživanja bolnice del Mar)

Referenca:

Rivas, E.I., et al. (2022.) Ciljana imunoterapija protiv specifičnih fibroblasta povezanih s rakom prevladava otpornost na liječenje kod refraktornih HER2+ tumora dojke. Komunikacija s prirodom. doi.org/10.1038/s41467-022-32782-3.

.