Badanie określa rolę, jaką odgrywają fibroblasty w zdolności guza do generowania oporności na terapię HER2

Badanie określa rolę, jaką odgrywają fibroblasty w zdolności guza do generowania oporności na terapię HER2

Badanie prowadzone przez naukowców z Instytutu Badań Medycznych Hospital del Mar (IMIM-Hospital del Mar) określiło rolę, jaką fibroblasty, komórki biorące udział w tworzeniu tkanki, odgrywają w zdolności guza do wytwarzania oporności na najpopularniejsze metody leczenia biologicznego HER2.

Artykuł opublikowany w czasopiśmie Nature Communications pokazuje zdolność nowej terapii znajdującej się obecnie w fazie testów klinicznych do wywoływania silnej odpowiedzi immunologicznej poprzez wiązanie się z fibroblastami, a tym samym pokonywania oporności na terapię anty-HER2 w nowotworach dzięki temu mechanizmowi ochrony komórek nowotworowych. Aby to wykazać, naukowcy stworzyli trójwymiarowy model nowotworu, w którym mogli zbadać powiązania między wszystkimi zaangażowanymi czynnikami.

Rak piersi HER2+ jest jednym z najbardziej agresywnych i szybko postępujących nowotworów. Leczenie ukierunkowane na HER2 zmieniło perspektywy, ale oporność w dalszym ciągu utrudnia wyleczenie.

Badania nad opornością na leczenie nowotworów dają bardzo zachęcające wyniki dzięki projektom prowadzonym przez naukowców z programu badań nad rakiem IMIM-Hospital del Mar.

Mikrośrodowisko otaczające guzy w przypadku raka piersi HER2-dodatniego chroni je i pomaga w rozwoju oporności na najszerzej stosowane leczenie, trastuzumab, przeciwciało monoklonalne. Kluczową rolę w tym procesie odgrywa specyficzny typ komórek w tym mikrośrodowisku – fibroblasty. Komórki te mają zdolność blokowania układu odpornościowego i w ten sposób chronią nowotwór. Znalezienie sposobu na przezwyciężenie tego problemu zwiększa zdolność leczenia do zabijania komórek nowotworowych.

W szczególności jest to obecność fibroblastów aktywowanych TGF-beta, które wyrażają cząsteczkę zwaną FAP, która chroni nowotwór przed działaniem komórek odpornościowych. Trastuzumab ma zdolność atakowania komórek nowotworowych, które mają wysoki poziom białka HER2, a gdy zwiąże się z nowotworem, aktywuje silną odpowiedź immunologiczną, która znacząco przyczynia się do jego skuteczności przeciwko nowotworowi. Jednak w przypadku wielu nowotworów układ odpornościowy nie jest w stanie przebić się przez mikrośrodowisko otaczające guz, aby go wyeliminować. Prowadzi to do oporności na leczenie i zwiększa zdolność tego typu nowotworu do unikania leku i dalszego namnażania. Mechanizm ten odkrył zespół naukowców z IMIM-Hospital del Mar i CIBER Cancer Research Center (CIBERONC) w badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature Communications.

Autorzy znaleźli także sposób na przezwyciężenie zdolności nowotworu do samoobrony i umożliwienie układowi odpornościowemu działania na komórki nowotworowe. Wykorzystując model ex vivo, czyli model zawierający żywe komórki od pacjentów z rakiem piersi, naukowcy wykazali, że poprzez nakierowanie immunoterapią na cząsteczki FAP eksprymowane w fibroblastach można odwrócić tę zdolność do zapobiegania dostępowi komórek odpornościowych. „Kiedy ta cząsteczka FAP-IL2v zostanie podana odtworzonemu ex vivo nowotworowi zawierającemu to oporne na leczenie mikrośrodowisko w kontakcie z komórkami odpornościowymi, skuteczność trastuzumabu zostaje przywrócona” – wyjaśnia dr Alexandre Calon, starszy autor badania i kierownik działu badań translacyjnych w laboratorium mikrośrodowiska nowotworów w IMIM-Hospital del Mar. Należy zauważyć, że wygenerowany model wykorzystuje komórki ludzkie i ma zastosowanie również do innych typów nowotworów.

eBook poświęcony diagnostyce laboratoryjnej i automatyzacji

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz kopię już dziś

W badaniu potwierdzono wyniki w trzech kohortach pacjentów i na ponad 120 próbkach. Podsumowując, stwierdzono, że stopień aktywacji fibroblastów jest bezpośrednio powiązany ze zdolnością układu odpornościowego do działania na nowotwór. Im wyższe wartości, tym trudniej jest dotrzeć do i wyeliminować komórki nowotworowe, pomimo działania trastuzumabu. Dr Calon podkreśliła, że ​​ułatwia to lepszą selekcję pacjentów, którzy odnieśliby korzyść z leczenia FAP-IL2v, którego celem jest dezaktywacja wpływu mikrośrodowiska guza.

Jeśli odfiltrujemy osoby na podstawie tych cech, możemy wyizolować populację pacjentów opornych na leczenie, do których można zastosować tę cząsteczkę, aby przywrócić skuteczność terapii raka piersi”.

Dr Alexandre Calon, starszy autor

Leki, które mogą osiągnąć taki efekt, są już dostępne, choć potrzebne są dalsze badania, aby ocenić ich zastosowanie u pacjentów – podkreśla dr Joan Albanell, ordynator oddziału onkologii Hospital del Mar, dyrektor programu badań nad nowotworami w IMIM-Hospital del Mar i współautorka badania. „W badaniu zidentyfikowano nowotwory, w których oporność na terapię anty-HER2 jest spowodowana głównie przez jeden typ fibroblastów, a nie przez inne przyczyny. To ważne odkrycie powinno zostać wykorzystane do opracowania badań klinicznych z lekami przezwyciężającymi tę oporność tylko u tych pacjentów, u których ta oporność jest obecna. W tym przypadku musimy przejść w stronę onkologii precyzyjnej” – dodaje dr Albanell.

Prace przeprowadzono we współpracy z naukowcami z Barcelońskiego Instytutu Badań nad Biomedycyną (IRB) i Instytutu Bioinżynierii Katalonii (IBEC), a także z Instytutu Badań nad Zdrowiem INCLIVA w Walencji, przy wsparciu prywatnej fundacji Cellex, Instytutu Zdrowia Carlosa III i Hiszpańskiego Stowarzyszenia Walki z Rakiem.

Immunoterapia nowotworów w IMIM

Zastosowanie immunoterapii jest jednym ze strategicznych kierunków badań nad nowotworami prowadzonych w IMIM Hospital del Mar. Obecnie realizowanych jest kilka projektów, których wyniki są bardzo zachęcające, a których celem jest walidacja sposobów zwiększania skuteczności lub określenie nowych podejść ułatwiających ich zastosowanie.

Źródło:

IMIM (Instytut Badań Medycznych Szpitala del Mar)

Odniesienie:

Rivas, E.I. i in. (2022) Ukierunkowana immunoterapia przeciwko specyficznym fibroblastom związanym z nowotworem przezwycięża oporność na leczenie w przypadku opornych na leczenie nowotworów piersi HER2+. Komunikacja przyrodnicza. doi.org/10.1038/s41467-022-32782-3.

.