O estudo determina o papel que os fibroblastos desempenham na capacidade do tumor de gerar resistência à terapia com HER2

O estudo determina o papel que os fibroblastos desempenham na capacidade do tumor de gerar resistência à terapia com HER2

Um estudo liderado por pesquisadores do Instituto de Pesquisa Médica Hospital del Mar (IMIM-Hospital del Mar) determinou o papel que os fibroblastos, células que contribuem para a formação de tecidos, desempenham na capacidade de um tumor gerar resistência aos tratamentos biológicos mais comuns HER2.

O artigo, publicado na revista Nature Communications, demonstra a capacidade de uma nova terapia atualmente em testes clínicos para promover uma forte resposta imunitária através da ligação aos fibroblastos, superando assim a resistência à terapia anti-HER2 em tumores com este mecanismo de proteção das células cancerígenas. Para demonstrar isso, os pesquisadores criaram um modelo tumoral 3D no qual puderam examinar as relações entre todos os fatores envolvidos.

O câncer de mama HER2+ é um dos cânceres mais agressivos e de rápida progressão. Os tratamentos direcionados ao HER2 mudaram a perspectiva, mas a resistência continua a dificultar o potencial de cura.

A investigação sobre a resistência aos tratamentos contra o cancro está a produzir resultados muito encorajadores graças a projetos liderados por investigadores do programa de investigação do cancro do IMIM-Hospital del Mar.

O microambiente que rodeia os tumores no cancro da mama HER2-positivo protege-os e ajuda-os a desenvolver resistência ao tratamento mais utilizado, o anticorpo monoclonal trastuzumab. E um tipo específico de célula neste microambiente, os fibroblastos, desempenha um papel fundamental neste processo. Estas células têm a capacidade de bloquear o sistema imunológico e, assim, proteger o tumor. Encontrar uma maneira de superar isso aumenta a capacidade do tratamento de matar células tumorais.

Em particular, é a presença de fibroblastos ativados por TGF-beta que expressam uma molécula chamada FAP que protege o tumor da ação das células do sistema imunológico. O trastuzumab tem a capacidade de atacar células cancerígenas que apresentam níveis elevados da proteína HER2 e, quando se liga ao cancro, ativa uma forte resposta imunitária que contribui significativamente para a sua eficácia contra o tumor. No entanto, em muitos tumores, o sistema imunológico é incapaz de romper o microambiente que envolve o tumor para eliminá-lo. Isto leva à resistência ao tratamento e aumenta a capacidade deste tipo de cancro escapar ao medicamento e continuar a multiplicar-se. Este mecanismo foi descoberto por uma equipe de pesquisadores do IMIM-Hospital del Mar e do CIBER Cancer Research Center (CIBERONC) em um estudo publicado na revista Nature Communications.

Os autores também encontraram uma forma de superar a capacidade do tumor de se proteger e permitir que o sistema imunológico atue sobre as células tumorais. Utilizando um modelo ex vivo, ou seja, um modelo contendo células vivas de pacientes com cancro da mama, os investigadores demonstraram que, ao visar as moléculas FAP expressas em fibroblastos com imunoterapia, esta capacidade de impedir o acesso às células imunitárias pode ser revertida. “Quando esta molécula, FAP-IL2v, é administrada a um tumor recriado ex vivo contendo este microambiente resistente ao tratamento em contato com células do sistema imunológico, a eficácia do trastuzumabe é restaurada”, explica o Dr. Alexandre Calon, autor sênior do estudo e chefe do Laboratório de Pesquisa Translacional em Microambiente Tumoral do IMIM-Hospital del Mar.

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O estudo validou os resultados com três coortes de pacientes e mais de 120 amostras. Ao todo, descobriu-se que a extensão da ativação dos fibroblastos está diretamente relacionada à capacidade do sistema imunológico de agir sobre o tumor. Quanto maiores os valores, mais difícil é atingir e eliminar as células tumorais, apesar do efeito do trastuzumab. Dr. Calon enfatizou que isso facilita uma melhor seleção de pacientes que se beneficiariam do tratamento com FAP-IL2v, que visa desativar o efeito do microambiente tumoral.

Se filtrarmos as pessoas com base nestas características, podemos isolar uma população de pacientes resistentes ao tratamento que podem ser alvo desta molécula para restaurar a eficácia da terapia do cancro da mama.”

Dr. Alexandre Calon, autor sênior

Já estão disponíveis medicamentos que podem atingir esse efeito, embora sejam necessários mais estudos para avaliar seu uso em pacientes, segundo enfatizou a Dra. Joan Albanell, chefe do departamento de oncologia do Hospital del Mar, diretora do programa de pesquisa do câncer do IMIM-Hospital del Mar e coautora do estudo. "O estudo identifica tumores nos quais a resistência à terapia anti-HER2 é causada principalmente por um tipo de fibroblasto e não por outras causas. Esta importante descoberta deve ser usada para desenvolver ensaios clínicos com medicamentos que superem esta resistência apenas para aqueles pacientes nos quais esta resistência está presente. Aqui precisamos avançar em direção à oncologia de precisão", acrescentou o Dr.

O trabalho foi realizado em colaboração com investigadores do Instituto de Investigação em Biomedicina de Barcelona (IRB) e do Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC), bem como do Instituto de Investigação em Saúde INCLIVA de Valência, e com o apoio da Fundação Privada Cellex, do Instituto de Saúde Carlos III e da Associação Espanhola Contra o Cancro.

Imunoterapia contra o câncer no IMIM

A aplicação da imunoterapia é uma das linhas estratégicas da investigação oncológica realizada no IMIM Hospital del Mar. Vários projetos estão em curso com resultados muito encorajadores, destinados a validar formas de aumentar a eficácia ou identificar novas abordagens para facilitar a sua aplicação.

Fonte:

IMIM (Instituto de Pesquisa Médica do Hospital del Mar)

Referência:

Rivas, E.I., et al. (2022) A imunoterapia direcionada contra fibroblastos específicos associados ao câncer supera a resistência ao tratamento em tumores de mama HER2+ refratários. Comunicação da natureza. doi.org/10.1038/s41467-022-32782-3.

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