Štúdia určuje úlohu fibroblastov v schopnosti nádoru vytvárať rezistenciu voči terapii HER2

Štúdia určuje úlohu fibroblastov v schopnosti nádoru vytvárať rezistenciu voči terapii HER2

Štúdia vedená výskumníkmi z Medical Research Institute Hospital del Mar (IMIM-Hospital del Mar) určila úlohu, ktorú fibroblasty, bunky, ktoré prispievajú k tvorbe tkaniva, zohrávajú v schopnosti nádoru vytvárať rezistenciu na najbežnejšie biologické liečby HER2.

Článok publikovaný v časopise Nature Communications demonštruje schopnosť novej terapie, ktorá je v súčasnosti v klinickom testovaní, podporiť silnú imunitnú odpoveď väzbou na fibroblasty, čím sa prekoná rezistencia na anti-HER2 terapiu u nádorov s týmto ochranným mechanizmom rakovinových buniek. Aby to vedci dokázali, vytvorili 3D model nádoru, v ktorom mohli skúmať vzťahy medzi všetkými zahrnutými faktormi.

HER2+ rakovina prsníka je jednou z najagresívnejších a rýchlo progredujúcich rakovinových ochorení. Liečba zameraná na HER2 zmenila výhľad, ale rezistencia naďalej brzdí potenciál na vyliečenie.

Výskum odolnosti voči liečbe rakoviny prináša veľmi povzbudivé výsledky vďaka projektom vedeným výskumníkmi z programu výskumu rakoviny IMIM-Hospital del Mar.

Mikroprostredie obklopujúce nádory pri HER2-pozitívnom karcinóme prsníka ich chráni a pomáha im vyvinúť rezistenciu na najpoužívanejšiu liečbu, monoklonálnu protilátku trastuzumab. A kľúčovú úlohu v tomto procese zohráva špecifický typ bunky v tomto mikroprostredí, fibroblasty. Tieto bunky majú schopnosť blokovať imunitný systém a tým chrániť nádor. Nájdenie spôsobu, ako to prekonať, zvyšuje schopnosť liečby zabíjať nádorové bunky.

Ide najmä o prítomnosť fibroblastov aktivovaných TGF-beta, ktoré exprimujú molekulu nazývanú FAP, ktorá chráni nádor pred pôsobením imunitných buniek. Trastuzumab má schopnosť napádať rakovinové bunky, ktoré majú vysoké hladiny proteínu HER2, a keď sa naviaže na rakovinu, aktivuje silnú imunitnú odpoveď, ktorá výrazne prispieva k jeho účinnosti proti nádoru. V mnohých nádoroch však imunitný systém nedokáže preraziť mikroprostredie obklopujúce nádor a odstrániť ho. To vedie k rezistencii na liečbu a zvyšuje schopnosť tohto typu rakoviny vyhýbať sa lieku a ďalej sa množiť. Tento mechanizmus objavil tím výskumníkov z IMIM-Hospital del Mar a CIBER Cancer Research Center (CIBERONC) v štúdii publikovanej v časopise Nature Communications.

Autori tiež našli spôsob, ako prekonať schopnosť nádoru chrániť sa a umožniť imunitnému systému pôsobiť na nádorové bunky. Pomocou ex vivo modelu, teda modelu obsahujúceho živé bunky od pacientov s rakovinou prsníka, výskumníci ukázali, že zacielením na molekuly FAP exprimované vo fibroblastoch imunoterapiou možno túto schopnosť zabrániť prístupu imunitných buniek zvrátiť. "Keď sa táto molekula FAP-IL2v ex vivo obnoví nádorom obsahujúcim toto mikroprostredie odolné voči liečbe v kontakte s imunitnými bunkami, účinnosť trastuzumabu sa obnoví," vysvetľuje Dr. Alexandre Calon, hlavný autor štúdie a vedúci Translačného výskumu v mikroprostredí nádorov laboratória v IMIM-Hospital del Mar, ktorý by sa mal použiť aj na iné typy ľudských nádorov, ktoré sa používajú v modeli ľudských nádorov.

Elektronická kniha o laboratórnej diagnostike a automatizácii

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si kópiu ešte dnes

Štúdia potvrdila výsledky s tromi kohortami pacientov a viac ako 120 vzorkami. Celkovo sa zistilo, že rozsah aktivácie fibroblastov priamo súvisí so schopnosťou imunitného systému pôsobiť na nádor. Čím vyššie hodnoty, tým ťažšie je dosiahnuť a eliminovať nádorové bunky aj napriek účinku trastuzumabu. Doktor Calon zdôraznil, že to uľahčuje lepší výber pacientov, ktorí by mali prospech z liečby FAP-IL2v, ktorej cieľom je deaktivovať efekt mikroprostredia nádoru.

Ak odfiltrujeme ľudí na základe týchto charakteristík, môžeme izolovať populáciu pacientov rezistentných na liečbu, na ktorých možno zacieliť túto molekulu, aby sa obnovila účinnosť terapie rakoviny prsníka.“

Dr. Alexandre Calon, hlavný autor

Lieky, ktoré môžu dosiahnuť tento účinok, sú už dostupné, aj keď je potrebné vykonať ďalšie štúdie na vyhodnotenie ich použitia u pacientov, zdôraznila doktorka Joan Albanell, vedúca onkologického oddelenia v nemocnici del Mar, riaditeľka programu výskumu rakoviny v IMIM-Hospital del Mar a spoluautorka štúdie. "Štúdia identifikuje nádory, u ktorých je rezistencia na anti-HER2 terapiu primárne spôsobená jedným typom fibroblastov a nie inými príčinami. Tento dôležitý objav by sa mal použiť na vývoj klinických skúšok s liekmi, ktoré túto rezistenciu prekonajú, len pre tých pacientov, u ktorých je táto rezistencia prítomná. Tu sa musíme posunúť smerom k presnej onkológii," dodáva doktor Albanell.

Práca bola vykonaná v spolupráci s výskumníkmi z Barcelonského inštitútu pre výskum biomedicíny (IRB) a Inštitútu pre bioinžinierstvo v Katalánsku (IBEC), ako aj Výskumného inštitútu zdravia INCLIVA vo Valencii a s podporou Cellex Private Foundation, Zdravotného inštitútu Carlosa III a Španielskej asociácie proti rakovine.

Imunoterapia rakoviny na IMIM

Aplikácia imunoterapie je jednou zo strategických línií výskumu rakoviny realizovanej v IMIM Hospital del Mar. V súčasnosti prebieha niekoľko projektov s veľmi povzbudivými výsledkami, ktorých cieľom je overiť spôsoby zvýšenia účinnosti alebo identifikovať nové prístupy na uľahčenie ich aplikácie.

Zdroj:

IMIM (Inštitút lekárskeho výskumu v nemocnici del Mar)

Referencia:

Rivas, E.I., a kol. (2022) Cielená imunoterapia proti špecifickým fibroblastom spojeným s rakovinou prekonáva rezistenciu na liečbu u refraktérnych HER2+ nádorov prsníka. Komunikácia prírody. doi.org/10.1038/s41467-022-32782-3.

.