Studien bestämmer vilken roll fibroblaster spelar i tumörens förmåga att generera resistens mot HER2-behandling

Studien bestämmer vilken roll fibroblaster spelar i tumörens förmåga att generera resistens mot HER2-behandling

En studie ledd av forskare vid Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM-Hospital del Mar) har fastställt vilken roll fibroblaster, de celler som bidrar till vävnadsbildning, spelar i en tumörs förmåga att generera resistens mot de vanligaste biologiska behandlingarna HER2.

Uppsatsen, publicerad i tidskriften Nature Communications, visar förmågan hos en ny terapi som för närvarande är under klinisk testning för att främja ett starkt immunsvar genom att binda till fibroblasterna, och därmed övervinna resistens mot anti-HER2-terapi i tumörer med denna cancercellsskyddsmekanism. För att visa detta skapade forskarna en 3D-tumörmodell där de kunde undersöka sambanden mellan alla inblandade faktorer.

HER2+ bröstcancer är en av de mest aggressiva och snabbt utvecklande cancerformerna. HER2-inriktade behandlingar har förändrat utsikterna, men motståndet fortsätter att hämma potentialen för bot.

Forskning om resistens mot cancerbehandlingar ger mycket uppmuntrande resultat tack vare projekt som leds av forskare från cancerforskningsprogrammet IMIM-Hospital del Mar.

Mikromiljön som omger tumörer i HER2-positiv bröstcancer skyddar dem och hjälper dem att utveckla resistens mot den mest använda behandlingen, den monoklonala antikroppen trastuzumab. Och en specifik celltyp i denna mikromiljö, fibroblaster, spelar en nyckelroll i denna process. Dessa celler har förmågan att blockera immunförsvaret och därmed skydda tumören. Att hitta ett sätt att övervinna detta ökar behandlingens förmåga att döda tumörceller.

I synnerhet är det närvaron av TGF-beta-aktiverade fibroblaster som uttrycker en molekyl som kallas FAP som skyddar tumören från immuncellers verkan. Trastuzumab har förmågan att attackera cancerceller som har höga halter av HER2-proteinet, och när det binder till cancer aktiverar det ett starkt immunsvar som väsentligt bidrar till dess effektivitet mot tumören. Men i många tumörer kan immunsystemet inte bryta igenom mikromiljön som omger tumören för att eliminera den. Detta leder till behandlingsresistens och ökar förmågan hos denna typ av cancer att undvika läkemedlet och fortsätta att föröka sig. Denna mekanism upptäcktes av ett team av forskare från IMIM-Hospital del Mar och CIBER Cancer Research Center (CIBERONC) i en studie publicerad i tidskriften Nature Communications.

Författarna hittade också ett sätt att övervinna tumörens förmåga att skydda sig själv och låta immunsystemet agera på tumörcellerna. Med hjälp av en ex vivo-modell, det vill säga en modell som innehåller levande celler från bröstcancerpatienter, har forskarna visat att genom att rikta in sig på de fibroblastuttryckta FAP-molekylerna med immunterapi kan denna förmåga att förhindra tillgång till immunceller vändas. "När denna molekyl, FAP-IL2v, ges till en ex vivo återskapad tumör som innehåller denna behandlingsresistenta mikromiljö i kontakt med immunceller, återställs effektiviteten av trastuzumab", förklarar Dr. Alexandre Calon, senior författare av studien och chef för Translational Research in Tumor Microenvironment Laboratory på IM-modellen. använder mänskliga celler och är även tillämpbar på andra typer av tumörer.

e-bok om laboratoriediagnostik och automatisering

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en kopia idag

Studien validerade resultaten med tre kohorter av patienter och mer än 120 prover. Sammantaget visade sig omfattningen av fibroblastaktivering vara direkt relaterad till immunsystemets förmåga att verka på tumören. Ju högre värden desto svårare är det att nå och eliminera tumörceller, trots effekten av trastuzumab. Dr Calon betonade att detta underlättar bättre urval av patienter som skulle dra nytta av FAP-IL2v-behandling, som syftar till att avaktivera effekten av tumörens mikromiljö.

Om vi ​​filtrerar bort människor baserat på dessa egenskaper kan vi isolera en population av behandlingsresistenta patienter som kan riktas mot denna molekyl för att återställa effektiviteten av bröstcancerterapi."

Dr Alexandre Calon, senior författare

Läkemedel som kan uppnå denna effekt finns redan tillgängliga, även om ytterligare studier behöver utföras för att utvärdera deras användning hos patienter, enligt Dr Joan Albanell, chef för onkologiavdelningen på Hospital del Mar, chef för cancerforskningsprogrammet vid IMIM-Hospital del Mar och medförfattare till studien. "Studien identifierar tumörer där anti-HER2-terapiresistens primärt orsakas av en typ av fibroblaster och inte av andra orsaker. Denna viktiga upptäckt bör användas för att utveckla kliniska prövningar med läkemedel som övervinner denna resistens endast för de patienter i vilka denna resistens finns. Här måste vi gå mot precision onkologi," tillägger Dr Albanell.

Arbetet utfördes i samarbete med forskare från Barcelona Institute for Research in Biomedicine (IRB) och Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC), samt INCLIVA Health Research Institute i Valencia, och med stöd från Cellex Private Foundation, Carlos III Health Institute och den spanska föreningen mot cancer.

Cancerimmunterapi vid IMIM

Tillämpningen av immunterapi är en av de strategiska linjerna för cancerforskning som utförs vid IMIM Hospital del Mar. Flera projekt pågår för närvarande med mycket uppmuntrande resultat, som syftar till att validera sätt att öka effektiviteten eller identifiera nya tillvägagångssätt för att underlätta deras tillämpning.

Källa:

IMIM (Medical Research Institute of Hospital del Mar)

Hänvisning:

Rivas, E.I., et al. (2022) Riktad immunterapi mot specifika cancerassocierade fibroblaster övervinner behandlingsresistens i refraktära HER2+ brösttumörer. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-32782-3.

.