研究确定成纤维细胞在肿瘤产生 HER2 疗法耐药性的能力中所扮演的角色

研究确定成纤维细胞在肿瘤产生 HER2 疗法耐药性的能力中所扮演的角色

德尔马医院医学研究所 (IMIM-Hospital del Mar) 的研究人员领导的一项研究确定了成纤维细胞（有助于组织形成的细胞）在肿瘤对最常见的生物治疗 HER2 产生耐药性的能力中所发挥的作用。

这篇发表在《自然通讯》杂志上的论文展示了目前正在临床测试的一种新疗法能够通过与成纤维细胞结合来促进强烈的免疫反应，从而通过这种癌细胞保护机制克服肿瘤中抗 HER2 疗法的耐药性。 为了证明这一点，研究人员创建了一个 3D 肿瘤模型，他们可以在其中检查所有相关因素之间的关系。

HER2+ 乳腺癌是最具侵袭性和进展最快的癌症之一。 HER2 靶向治疗改变了前景，但耐药性继续阻碍治愈的潜力。

由于 IMIM-Hospital del Mar 癌症研究项目的研究人员领导的项目，对癌症治疗耐药性的研究正在取得非常令人鼓舞的结果。

HER2 阳性乳腺癌肿瘤周围的微环境可以保护它们，并帮助它们对最广泛使用的治疗方法——单克隆抗体曲妥珠单抗——产生耐药性。 这种微环境中的一种特定细胞类型，即成纤维细胞，在这一过程中发挥着关键作用。 这些细胞有能力阻断免疫系统，从而保护肿瘤。 找到克服这一问题的方法可以提高治疗杀死肿瘤细胞的能力。

特别是，TGF-β激活的成纤维细胞表达一种名为FAP的分子，可以保护肿瘤免受免疫细胞的作用。 曲妥珠单抗能够攻击具有高水平 HER2 蛋白的癌细胞，当它与癌症结合时，它会激活强烈的免疫反应，从而显着提高其对抗肿瘤的有效性。 然而，在许多肿瘤中，免疫系统无法突破肿瘤周围的微环境来消灭它。 这会导致治疗耐药性并增加此类癌症逃避药物并继续繁殖的能力。 这一机制是由 IMIM-Hospital del Mar 和 CIBER 癌症研究中心 (CIBERONC) 的一组研究人员在《自然通讯》杂志上发表的一项研究中发现的。

作者还找到了一种方法来克服肿瘤的自我保护能力，并允许免疫系统作用于肿瘤细胞。 研究人员使用离体模型，即含有来自乳腺癌患者的活细胞的模型，表明通过免疫疗法靶向成纤维细胞表达的 FAP 分子，可以逆转这种阻止免疫细胞进入的能力。 该研究的资深作者、IMIM-Hospital del Mar 肿瘤微环境实验室转化研究负责人 Alexandre Calon 博士解释道：“当将这种分子 FAP-IL2v 给予离体重建的肿瘤时，该肿瘤含有与免疫细胞接触的这种抗治疗性微环境，曲妥珠单抗的有效性就会恢复。”值得注意的是，生成的模型使用人类细胞，也适用于其他类型的肿瘤。

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该研究通过三组患者和 120 多个样本验证了结果。 总之，发现成纤维细胞活化的程度与免疫系统作用于肿瘤的能力直接相关。 尽管曲妥珠单抗具有作用，但值越高，到达并消除肿瘤细胞就越困难。 Calon 博士强调，这有助于更好地选择受益于 FAP-IL2v 治疗的患者，该治疗旨在消除肿瘤微环境的影响。

如果我们根据这些特征过滤掉人群，我们就可以隔离出一批对治疗有抵抗力的患者，他们可以用这种分子作为目标，以恢复乳腺癌治疗的有效性。”

亚历山大·卡隆博士，资深作者

该研究的合著者、德尔马医院肿瘤科主任、IMIM-德尔马医院癌症研究项目主任 Joan Albanell 博士强调，可以实现这种效果的药物已经上市，但还需要进行进一步的研究来评估它们在患者中的使用情况。 Albanell 博士补充道：“这项研究确定了肿瘤中的抗 HER2 治疗耐药性主要是由一种类型的成纤维细胞而不是其他原因引起的。这一重要发现应用于开发药物临床试验，仅针对那些存在这种耐药性的患者来克服这种耐药性。在这里，我们需要迈向精准肿瘤学。”

这项工作是与巴塞罗那生物医学研究所 (IRB) 和加泰罗尼亚生物工程研究所 (IBEC) 以及巴伦西亚 INCLIVA 健康研究所的研究人员合作进行的，并得到了 Cellex 私人基金会、卡洛斯三世健康研究所和西班牙抗癌协会的支持。

IMIM 的癌症免疫治疗

免疫疗法的应用是 IMIM 德尔马医院开展的癌症研究的战略方向之一。目前正在进行的几个项目取得了非常令人鼓舞的结果，旨在验证提高有效性的方法或确定促进其应用的新方法。

来源：

IMIM（德尔马医院医学研究所）

参考：

里瓦斯，E.I.，等人。 (2022) 针对特定癌症相关成纤维细胞的靶向免疫疗法克服了难治性 HER2+ 乳腺肿瘤的治疗耐药性。 自然交流。 doi.org/10.1038/s41467-022-32782-3 。

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