Metabolomische Untersuchung der genetischen Regulation der biochemischen Individualität

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Naturheilkundeuntersuchten Forscher systematisch das Erbgut von fast 20.000 Frauen und Männern in Bezug auf >900 Stoffwechselprodukte.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Metaboliten, die im menschlichen Körper zirkulieren, spiegeln die menschliche Physiologie und die chemische Einzigartigkeit eines Individuums wider. Der menschliche Stoffwechsel ist bei mehreren Krankheiten fehlreguliert und wird durch mehrere diätetische, genetische, arzneimittelbedingte und krankheitsassoziierte Faktoren beeinflusst. Es steht eine breite Palette von biomedizinischen Hochdurchsatztechnologien zur Verfügung, die eine Bewertung der genetischen Faktoren ermöglichen, die die menschliche Physiologie beeinflussen; jedoch sind Koregulationsdaten verschiedener Metaboliten begrenzt.

Über das Studium

In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher genetische Determinanten von Variationen in der menschlichen Physiologie unter Verwendung ungezielter metabolomischer Daten.

Das Team analysierte die genetische Architektur von 913 Metaboliten bei >14.000 Individuen. Die Daten wurden verwendet, um genetisch beeinflusste Metabotypen (GIMs) oder Gruppen von Metaboiten zu definieren, die durch ein gemeinsames genetisches Signal von ≥1,0 ​​beeinflusst werden. Es wurden Proben aus zwei im Vereinigten Königreich (UK) ansässigen Kohortenstudien analysiert: INTERVAL und EPIC-Norfolk. Die Metaboliten wurden durch Flüssigkeitschromatographie und Massenspektrometrie gemessen und als verwandt mit Lipid-, Aminosäure-, Xenobiotika-, Nukleotid-, Peptid-, Kohlenhydrat-, Cofaktor- und Vitamin- und Energiestoffwechsel klassifiziert.

Verbindungen mit unbestimmter chemischer Identität wurden als nicht kommentierte Verbindungen bezeichnet. Für die Analyse wurde eine multivariable lineare Regressionsmodellierung durchgeführt. Metabolomische Messungen wurden zwischen 2015 und 2017 für die EPIC-Norfolk-Proben durchgeführt. Metabolitspiegel wurden in zwei Sätzen von jeweils etwa 6.000 Proben bewertet. Das Team validierte regionale Sentinel-Varianten-Metaboliten-Assoziationen durch Metaanalyse der Discovery-Set- und Validierungs-Set-Daten.

Unter den Teilnehmern der EPIC-Norfolk-Studie wurden 5.698 bzw. 5.841 Personen in die Validierungs- bzw. Discovery-Sets eingeordnet. Es wurden Genotypisierungs- und Imputationsanalysen durchgeführt, bei denen das Team genetisch vorhergesagte Metabolitenspiegel (‚Metaboliten-Scores‘) bei UK-Biobank-Teilnehmern unter Verwendung gewichteter genetischer Scores imputierte und ihre Assoziationen mit 1.457 sortierten Krankheitsbegriffen (‚Phecodes‘) schätzte. Eine genomweite Assoziationsanalyse (GWAS) wurde für jeden Metaboliten separat für die Proben durchgeführt. Weiterhin wurden konditionale Analysen, Kolokalisationsanalysen und Anreicherungsanalysen für IEM (angeborene Stoffwechselstörungen)-verursachende Gene durchgeführt.

Die allelische Heterogenität wurde bewertet und die genetische Co-Regulation verschiedener Metaboliten wurde bewertet. Das Team führte auch phänotypische Analysen für Metaboliten-assoziierte genetische Varianten durch, und phänomenweite metabolische Assoziationen wurden bestimmt. Die Ergebnisse wurden unter Verwendung von WES-Daten (Whole Exome Sequence) aus 3.924 INTERVAL-Studienproben technisch validiert.

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Die wahrscheinlichsten kausalen Gene wurden bestimmt und die Neuartigkeit der Variantenassoziation wurde basierend auf dem Vergleich der Ergebnisse mit denen aus zwei zuvor durchgeführten Studien bewertet. Basierend auf den identifizierten genetischen Assoziationen und der manuell kuratierten wissenschaftlichen Literatur wurden ursächliche Gene mit hohem Vertrauen, die die Metaboliten regulieren, widerlegt und ihre klinische Relevanz für mehr als 1.400 Phänotypen bewertet.

Ergebnisse

Es wurde eine Konvergenz von phänotypischen und metabolischen Präsentationen seltener IEM-verursachender Gene mit genetischen Varianten der in der Allgemeinbevölkerung identifizierten Gene beobachtet. Insgesamt wurden 423 GIMs identifiziert, darunter hauptsächlich ≤15 genetische Varianten und ≤89 Metaboliten. Bei 62 % (n=264) GIMs wurde ein Gen aus 253 wahrscheinlich kausalen Genen basierend auf umfangreichem Data Mining zugeordnet. GIMs wie Steroid 5α-Reduktase 2 (SRD5A2) und Dihydropyrimidindehydrogenase (DPYD) zeigten wichtige klinische Implikationen.

Eine höhere SRD5A2-Aktivität war mit einem größeren Risiko für Glatzenbildung bei Männern verbunden. Genetische Assoziationen stimmten mit einer geringeren SRD5A2-Aktivität und geringeren Androsteron-, Epiandrosteron-, 3α-Androstandiol- und 3β-Androstandiol-Konjugaten überein. Gemeinsame genetische Signale wurden zwischen verschiedenen Androgenmetaboliten und männlichem Haarausfall beobachtet, wobei rs112881196 die kausale Variante war. Der Locus der Fettsäure-Desaturase (FAD) S1/S2 war mit den am häufigsten annotierten Metaboliten assoziiert.

Die mittlere phänotypische Varianz, die durch bedingt unabhängige Varianten erklärt wurde, betrug 5,2 %, die höchste für Aminosäure- und Energieklassen. Niedrigere SRD5A-Inhibitorspiegel waren mit signifikanteren Depressionsrisiken verbunden, wobei rs62142080 die wahrscheinliche kausale Variante war. Die rs72977723-Variante beinhaltete den Abbau von Uracil, während rs184097503 und rs28933981 die Thyroxin-Transportfähigkeiten erhöhten. GIMs, die mehrere Genfunktionen erfassen, wie die von SLC7A2-Transportern (Slc7a2-Solute-Carrier-Familie 7), die mit Arginin- oder Lysinspiegeln assoziiert sind, wurden beobachtet.

Eine 8,0-fache Anreicherung von IEM-verursachenden Genen wurde bei IEM-Varianten beobachtet, die auf Gene kartiert wurden, die Störungen im Zusammenhang mit Mitochondrien, Aminosäuren und Fettsäuren verursachen. Niedrigere Vanillylmandelat-Spiegel waren mit einem geringeren Risiko für Bluthochdruck verbunden, wobei rs6271 die kausale Variante war. Auch für die koronare Herzkrankheit wurden ursächliche Gene identifiziert [PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), SORT1 (Sortiliin 1) and LDLR (low-density lipoprotein receptor)]Makuladegeneration [LIPC (hepatic lipase) and apolipoprotein E (APOE)/apolipoprotein C (APOC) 1,2,4]Morbus Crohn [GCKR (glucokinase regulator) and FADS2] und chronische Nierenerkrankung [GATM (Glycine amidinotransferase)].

Assoziation zwischen Metaboliten und Krankheiten, z. B. Harnsäurespiegel bei Gicht [odds ratio (OR) of 2.2]Gallensäuren bei Cholelithiasis (OR von 0,6 für Glycohyocholat) und komplexe Lipide bei Hypercholesterinämie [OR of 1.8 for 1-dihomo-linoleoyl-GPC (20:2)] wurden beobachtet. Es wurde festgestellt, dass Plasma-Homoarginin eine Schlüsselrolle bei der Pathologie chronischer Nierenerkrankungen spielt, und 3-Methylglutarylcarnitin schützt vor der Entwicklung gutartiger Neoplasmen im Dickdarm.

Insgesamt hoben die Studienergebnisse die genetischen Determinanten menschlicher Metabolitenvariationen hervor und könnten zukünftige metabolomweite Assoziationsbewertungen leiten.

Referenz:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

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