Neuartige Nanotechnologie löst starke therapeutische Anti-Tumor-Immunantworten gegen mehrere Krebsarten aus
Eine Studie von Ludwig Cancer Research hat eine neuartige Nanotechnologie entwickelt, die starke therapeutische Anti-Tumor-Immunreaktionen auslöst, und ihre Wirksamkeit in Mausmodellen mehrerer Krebsarten nachgewiesen. Unter der Leitung von Co-Direktor Ralph Weichselbaum, Forscher Wenbin Lin und Postdoktorand Kaiting Yang am Ludwig Center in Chicago beschreibt die Studie die Synthese, den Wirkmechanismus und die präklinische Bewertung des Nanopartikels, das mit einem Medikament beladen ist, das ein Protein aktiviert zentrale zur effizienten Induktion von Anti-Krebs-Immunität. Die Studie, die erhebliche technische Barrieren überwindet, um diesen Protein-Stimulator von Interferon-Genen oder STING für die Krebstherapie gezielt einzusetzen, erscheint in der aktuellen Ausgabe von Nature Nanotechnology.
Die vom Lin-Labor entwickelten Nanopartikel setzen ein Medikament frei, das auf Makrophagen abzielt und starke Antitumor-Immunreaktionen aktivieren kann, die das Überleben von Mäusen verlängern, die eine Vielzahl von Tumoren tragen. In Kombination mit Strahlen- und Immuntherapie helfen sie sogar dabei, „kalte Tumore“ zu kontrollieren, die sonst fast völlig unempfindlich gegen Immunangriffe sind.“
Chicago Center Co-Direktor Ralph Weichselbaum
STING ist Teil des zellulären Erkennungssystems für DNA-Fragmente, die durch Infektionen oder Krebsbehandlungen erzeugt werden, die die DNA schädigen, wie Strahlentherapie und einige Chemotherapien. Seine Aktivierung fördert Entzündungen und treibt Immunzellen wie Makrophagen und dendritische Zellen an, Krebsantigene zu verarbeiten und den T-Zellen zu präsentieren, was dazu beiträgt, den Immunangriff auf Tumore zu stimulieren und zu lenken. Obwohl STING ein wertvolles Ziel für die Arzneimittelentwicklung ist, wurden die arzneimittelähnlichen Moleküle, die den molekularen Sensor aktivieren können – bekannt als zyklische Dinukleotide (CDNs) – von Problemen wie schlechter Bioverfügbarkeit, geringer Stabilität und hoher Toxizität in Abwesenheit von geplagt irgendwelche Mittel, um sie spezifisch auf Tumore auszurichten.
Um solche Medikamente besser angreifen zu können, kapselten Weichselbaum, Lin, Yang und Kollegen eine Art von CDN in selbstorganisierenden kugelförmigen Partikeln ein, die als nanoskalige Koordinationspolymere bezeichnet werden. Eine einzelne Dosis der Nanopartikel, genannt ZnCDA (aufgrund der Zinkionen in ihrem Kern), unterdrückte das Tumorwachstum in zwei Mausmodellen von Dickdarmkrebs: einem subkutan injizierten soliden Tumor und einem Modell von Lebermetastasen. ZnCDA verlängerte auch das Überleben in einem Modell für B-Zell-Lymphom, unterdrückte Tumore in Melanom- und Prostatakrebsmodellen und induzierte Antitumorwirkungen in einem Modell einer Art von Lungenkrebs, die STING-Aktivatoren widersteht.
In das Blut injizierte Nanopartikel neigen dazu, sich in Tumoren anzureichern, weil ihre missgebildeten Blutgefäße undicht sind und Tumore schlechte Drainagesysteme haben. Die Forscher stellten jedoch fest, dass sich ZnCDA in Tumoren in zu hohen Konzentrationen ansammelte, um allein auf eine passive Akkumulation zurückzuführen zu sein.
„Die Akkumulation von ZnCDA aktiviert auch STING in den Zellen, die Tumorblutgefäße auskleiden, und dies stört das Tumorgefäßsystem, erhöht seine Undichtigkeit und verstärkt die Akkumulation der Nanopartikel“, sagte Lin. „In gewissem Sinne treiben die Nanopartikel ihre eigene Abgabe an bösartige Gewebe voran, begrenzen die Toxizität und erhöhen die Effizienz der Arzneimittelabgabe.“
Makrophagen in Tumoren existieren in einem biologischen Gradienten zwischen zwei Zuständen oder Phänotypen: einem, bekannt als M1, in dem sie Anti-Tumor-Immunantworten stimulieren und Krebszellen selbst angreifen – sie buchstäblich auffressen – oder einem anderen (M2), in die sie die Proliferation und das Überleben von Krebszellen unterstützen.
„Wir fanden heraus, dass ZnCDA besonders gut von einer Subpopulation von Makrophagen aufgenommen wird, in der es Genexpressionsprogramme anschaltet, die sie sowohl in den M1-Zustand drängen als auch ihre Präsentation von Krebsantigenen an T-Zellen fördern“, sagte Yang.
Die Forscher testeten auch das therapeutische Potenzial von ZnCDA gegen zwei Arten von Tumoren, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Glioblastom. Beide Krankheiten sind im Allgemeinen unheilbar und aggressiv, gekennzeichnet durch kalte Tumore, die einer Strahlentherapie und allen bestehenden Immuntherapien widerstehen.
Die Forscher fanden heraus, dass ein Mausmodell für Bauchspeicheldrüsenkrebs durch die ZnCDA-Behandlung anfällig für eine Anti-PD-L1-Immuntherapie wurde, wodurch das Überleben tumortragender Mäuse verlängert wurde. Als die Strahlentherapie zum Regime hinzugefügt wurde, war die Verlängerung des Überlebens noch dramatischer. Die Forscher zeigten auch, dass ZnCDA die Blut-Hirn-Schranke überwinden und sich in Gliomen anreichern konnte, wo es T-Zellen in Tumore zog und in Kombination mit einer Anti-PD-L1-Immuntherapie das Überleben behandelter Mäuse verlängerte. Das Hinzufügen einer Strahlentherapie zur Mischung verlängerte erneut das Überleben.
Mit dem Proof-of-Concept in der Hand sind die Forscher nun bereit, diese Nanotechnologie für den zukünftigen Einsatz in der Klinik zu übersetzen.
Quelle:
Referenz:
Yang, K., et al. (2022)Zinkzyklische Di-AMP-Nanopartikel zielen auf Tumore ab und unterdrücken diese durch endotheliale STING-Aktivierung und tumorassoziierte Makrophagen-Wiederbelebung. Natur Nanotechnologie. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.
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