Neue Diagnosemethode wendet maschinelles Lernen auf fortschrittliche Genomdaten an, um Sepsis zu erkennen
Sepsis, die Überreaktion des Immunsystems als Reaktion auf eine Infektion, verursacht jedes Jahr schätzungsweise 20 % der Todesfälle weltweit und 20 bis 50 % der Todesfälle in Krankenhäusern in den USA. Trotz ihrer Prävalenz und Schwere ist die Erkrankung jedoch schwierig zu diagnostizieren und wirksam zu behandeln.
Die Krankheit kann eine verminderte Durchblutung lebenswichtiger Organe, Entzündungen im ganzen Körper und eine abnormale Blutgerinnung verursachen. Daher kann eine Sepsis, wenn sie nicht schnell erkannt und behandelt wird, zu Schock, Organversagen und Tod führen. Es kann jedoch schwierig sein, festzustellen, welcher Erreger eine Sepsis verursacht oder ob sich eine Infektion im Blutkreislauf oder an einer anderen Stelle im Körper befindet. Und bei vielen Patienten mit Symptomen, die einer Sepsis ähneln, kann es schwierig sein, festzustellen, ob sie überhaupt eine Infektion haben.
Jetzt haben Forscher am Chan Zuckerberg Biohub (CZ Biohub), der Chan Zuckerberg Initiative (CZI) und der UC San Francisco (UCSF) eine neue Diagnosemethode entwickelt, die maschinelles Lernen anwendet, um fortschrittliche Genomdaten sowohl von Mikroben als auch von Wirten zu identifizieren und Sepsisfälle vorherzusagen. Wie am 20. Oktober 2022 in Nature Microbiology berichtet wurde, ist der Ansatz überraschend genau und hat das Potenzial, die derzeitigen diagnostischen Möglichkeiten bei weitem zu übertreffen.
Sepsis ist eines der 10 wichtigsten Gesundheitsprobleme der Menschheit. Eine der größten Herausforderungen bei Sepsis ist die Diagnose. Bestehende diagnostische Tests sind nicht in der Lage, die doppelseitige Natur der Krankheit zu erfassen – die Infektion selbst und die Immunantwort des Wirts auf die Infektion.“
Chaz Langelier, MD, Ph.D., leitender Autor, außerordentlicher Professor für Medizin, UCSF-Abteilung für Infektionskrankheiten und CZ Biohub-Ermittler
Die aktuelle Sepsis-Diagnostik konzentriert sich auf den Nachweis von Bakterien durch Züchtung in Kultur, ein Prozess, der laut den Forschern hinter der neuen Methode „wesentlich für eine angemessene Antibiotikatherapie ist, die für das Überleben der Sepsis entscheidend ist“. Die Kultivierung dieser Krankheitserreger ist jedoch zeitaufwändig und identifiziert das Bakterium, das die Infektion verursacht, nicht immer richtig. In ähnlicher Weise können PCR-Tests bei Viren erkennen, dass Viren einen Patienten infizieren, identifizieren jedoch nicht immer das bestimmte Virus, das eine Sepsis verursacht.
„Dies führt dazu, dass Ärzte in schätzungsweise 30 bis 50 % der Fälle die Ursache der Sepsis nicht identifizieren können“, sagte Langelier. „Dies führt auch zu einem Missverhältnis zwischen der Antibiotikabehandlung und dem verursachenden Erreger.“
In Ermangelung einer endgültigen Diagnose verschreiben Ärzte häufig einen Antibiotika-Cocktail, um die Infektion zu stoppen, aber der übermäßige Einsatz von Antibiotika hat weltweit zu einer erhöhten Antibiotikaresistenz geführt. „Als Ärzte möchten wir keinen Infektionsfall verpassen“, sagte Carolyn Calfee, MD, MAS, Professorin für Medizin und Anästhesie an der UCSF und Mitautorin der neuen Studie. „Aber wenn wir einen Test hätten, der uns helfen könnte, genau festzustellen, wer keine Infektion hat, dann könnte uns das helfen, den Einsatz von Antibiotika in diesen Fällen einzuschränken, was wirklich gut für uns alle wäre.“
Beseitigung von Mehrdeutigkeiten
Die Forscher analysierten Vollblut- und Plasmaproben von mehr als 350 schwerkranken Patienten, die zwischen 2010 und 2018 in das UCSF Medical Center oder das Zuckerberg San Francisco General Hospital eingeliefert worden waren.
Aber anstatt sich auf Kulturen zu verlassen, um Krankheitserreger in diesen Proben zu identifizieren, verwendete ein Team unter der Leitung der CZ Biohub-Wissenschaftler Norma Neff, Ph.D., und Angela Pisco, Ph.D., stattdessen metagenomische Sequenzierung der nächsten Generation (mNGS). Dieses Verfahren identifiziert alle in einer Probe vorhandenen Nukleinsäuren oder genetischen Daten und vergleicht diese Daten dann mit Referenzgenomen, um die vorhandenen mikrobiellen Organismen zu identifizieren. Diese Technik ermöglicht es Wissenschaftlern, genetisches Material aus völlig unterschiedlichen Organismenreichen – ob Bakterien, Viren oder Pilze – zu identifizieren, die in derselben Probe vorhanden sind.
Der Nachweis und die Identifizierung des Vorhandenseins eines Krankheitserregers allein reicht jedoch für eine genaue Sepsisdiagnose nicht aus, weshalb die Biohub-Forscher auch ein Transkriptionsprofil erstellten – das die Genexpression quantifiziert – um die Reaktion des Patienten auf eine Infektion zu erfassen.
Genetik & Genomik eBook
Zusammenstellung der Top-Interviews, Artikel und Nachrichten des letzten Jahres. Laden Sie noch heute eine Kopie herunter
Als nächstes wandten sie maschinelles Lernen auf die mNGS- und Transkriptionsdaten an, um zwischen Sepsis und anderen kritischen Krankheiten zu unterscheiden und so die Diagnose zu bestätigen. Katrina Kalantar, Ph.D., leitende Bioinformatikerin am CZI und Co-Erstautorin der Studie, erstellte ein integriertes Wirt-Mikroben-Modell, das anhand von Daten von Patienten trainiert wurde, bei denen entweder Sepsis oder nicht-infektiöse systemische entzündliche Erkrankungen festgestellt wurden. was eine Sepsis-Diagnose mit sehr hoher Genauigkeit ermöglichte.
„Wir haben das Modell entwickelt, indem wir uns eine Reihe von Metagenomdaten neben Ergebnissen aus traditionellen klinischen Tests angesehen haben“, erklärte Kalantar. Zunächst identifizierten die Forscher Veränderungen in der Genexpression zwischen Patienten mit bestätigter Sepsis und nicht infektiösen systemischen Entzündungszuständen, die klinisch ähnlich erscheinen, und verwendeten dann maschinelles Lernen, um die Gene zu identifizieren, die diese Veränderungen am besten vorhersagen könnten.
Die Forscher fanden heraus, dass, wenn eine traditionelle Bakterienkultur einen Sepsis-verursachenden Erreger identifizierte, in der entsprechenden Plasmaprobe, die von mNGS analysiert wurde, normalerweise ein Überfluss an genetischem Material dieses Erregers vorhanden war. Vor diesem Hintergrund programmierte Kalantar das Modell, um Organismen zu identifizieren, die im Vergleich zu anderen Mikroben in der Probe in unverhältnismäßig hoher Häufigkeit vorhanden sind, und diese dann mit einem Referenzindex bekannter sepsisverursachender Mikroben zu vergleichen.
„Darüber hinaus haben wir auch alle erkannten Viren notiert, auch wenn sie auf niedrigerem Niveau waren, weil diese eigentlich nicht dort sein sollten“, erklärte Kalantar. „Mit diesem relativ einfachen Regelwerk konnten wir ganz gut abschneiden.“
„Fast perfekte“ Leistung
Die Forscher fanden heraus, dass die mNGS-Methode und ihr entsprechendes Modell besser funktionierten als erwartet: Sie konnten 99 % der bestätigten Fälle von bakterieller Sepsis, 92 % der bestätigten Fälle von viraler Sepsis identifizieren und in 74 % der Fälle mit klinischem Verdacht eine Sepsis vorhersagen das war noch nicht endgültig diagnostiziert.
„Wir hatten eine gute Leistung oder sogar eine hervorragende Leistung erwartet, aber das hier war fast perfekt“, sagte Lucile Neyton, Ph.D., Postdoktorandin im Calfee-Labor und Co-Erstautorin der Studie. „Durch die Verwendung dieses Ansatzes bekommen wir eine ziemlich gute Vorstellung davon, was die Krankheit verursacht, und wir wissen mit relativ hoher Sicherheit, ob ein Patient an Sepsis leidet oder nicht.“
Das Team war auch begeistert, als es entdeckte, dass es diese kombinierte Host-Response- und Mikroben-Nachweismethode verwenden konnte, um Sepsis anhand von Plasmaproben zu diagnostizieren, die routinemäßig von den meisten Patienten im Rahmen der klinischen Standardversorgung entnommen werden. „Die Tatsache, dass man Sepsis-Patienten anhand dieser weit verbreiteten, leicht zu sammelnden Probenart tatsächlich identifizieren kann, hat große Auswirkungen auf den praktischen Nutzen“, sagte Langelier.
Die Idee für die Arbeit entstand aus früheren Forschungsarbeiten von Langelier, Kalantar, Calfee, UCSF-Forscher und CZ Biohub-Präsident Joe DeRisi, Ph.D., und ihren Kollegen, in denen sie mNGS verwendeten, um Infektionen der unteren Atemwege bei kritisch kranken Patienten effektiv zu diagnostizieren . Weil die Methode so gut funktionierte, „wollten wir sehen, ob der gleiche Ansatz im Zusammenhang mit Sepsis funktionieren könnte“, sagte Kalantar.
Breitere Implikationen
Das Team hofft, auf dieser erfolgreichen Diagnosetechnik aufbauen zu können, indem es ein Modell entwickelt, das auch die Antibiotikaresistenz von Krankheitserregern vorhersagen kann, die mit dieser Methode entdeckt werden. „Wir hatten damit einige Erfolge bei Atemwegsinfektionen, aber niemand hat einen guten Ansatz für Sepsis gefunden“, sagte Langelier.
Darüber hinaus hoffen die Forscher, dass sie schließlich in der Lage sein werden, die Ergebnisse von Patienten mit Sepsis vorherzusagen, „wie etwa die Sterblichkeit oder die Dauer des Krankenhausaufenthalts, was wichtige Informationen liefern würde, die es den Ärzten ermöglichen würden, ihre Patienten besser zu versorgen und die Ressourcen auf die Patienten abzustimmen die sie am meisten brauchen“, sagte Langelier.
„Es gibt viel Potenzial für neuartige Sequenzierungsansätze wie diesen, die uns dabei helfen, die Ursachen der kritischen Erkrankung eines Patienten genauer zu identifizieren“, fügte Calfee hinzu. „Wenn uns das gelingt, ist das der erste Schritt in Richtung Präzisionsmedizin und zum Verständnis dessen, was auf individueller Patientenebene vor sich geht.“
Quelle:
Referenz:
Kalantar, KL, et al. (2022)Integrierte Plasmametagenomik von Wirtsmikroben zur Sepsisdiagnose in einer prospektiven Kohorte von kritisch kranken Erwachsenen. Naturmikrobiologie. doi.org/10.1038/s41564-022-01237-2.
.
