Zkoumání nových terapeutických cílů a biomarkerů pro neurodegenerativní onemocnění

Zkoumání nových terapeutických cílů a biomarkerů pro neurodegenerativní onemocnění

Postřehyz průmysluDr. Shebna MasseyováPřidružený produktový manažerSino Biological US Inc.

V tomto rozhovoru Dr. Shebna Massey o neurodegenerativních onemocněních, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba a další. Také diskutuje a zkoumá nové terapeutické cíle a biomarkery pro tato onemocnění.

Kolik toho je známo o etiologii a patogenezi neurodegenerativních onemocnění?

Zvyšující se průměrná délka života vedlo k tomu, že celosvětově nabývají na významu tiše progresivní neurodegenerativní choroby.

Kombinované účinky genetických aberací, faktorů prostředí a věku se připisují především výskytu neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD), Huntingtonova choroba (HD) a amyotrofická laterální skleróza (ALS).

Progresivní ztráta neuronů, dysfunkce gliových buněk a narušení synaptických spojení v mozku a míše charakterizují tato onemocnění patologicky.

Některé nové etiologické názory, které mění paradigma, navrhují, že kardiovaskulární onemocnění je základem pro homeostatické poruchy různých proteinů, které zhoršují kognitivní funkce.

Existují také studie zdůrazňující imunomodulační funkce osy střevo-mozek. K integraci těchto pohledů do tradičních a klasických etiologických pohledů a výzkumu je zapotřebí integrovaný a inovativní přístup neurodegenerativních onemocnění.

Fotografický kredit: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Jaké jsou běžné terapeutické cíle u neurodegenerativních onemocnění? V jakých fázích vývoje jsou?

Neurodegenerativní onemocnění jsou identifikována na základě asociace abnormálně konformních toxických proteinů, jako jsou tauopatie, α-synukleinopatie, proteinopatie TDP-43 a proteinopatie FUS/FET, kde asociované proteiny jsou tau, α-synuklein, TDP-43 a FUS/FET.

Agregace těchto abnormálních proteinů vede k tvorbě smotků a plaků, které způsobují neurodegeneraci. Jedním z nejpopulárnějších proteinů souvisejících s neurodegenerativními onemocněními je amyloid-beta, který je často detekován jako společně se hromadící protein s tau u Alzheimerovy choroby.

Amyloidní a tau proteiny byly výzkumem stanoveny jako terapeutické cíle. Imunoterapie je nejpokročilejším přístupem ve fázi vývoje léčiv pro většinu těchto cílů, ale vakcíny a humanizované protilátky se také zaměřují na proteiny spojené s onemocněním.

Experimentální léky na Alzheimerovu chorobu, které se zaměřují na protein tau, vstoupily letos do klinických studií. Budou studovány v průběhu příštích deseti let v rámci studií Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit (DIAN-TU). Slibná protilátka, gantenerumab, zaměřená na amyloid, také dosáhla úspěchu ve fázi 2/3 klinické studie v rámci stejného programu.

Amyloidní plaky jsou spojeny s několika Neurodegenerativní onemocnění což znamená, že úspěšná léčba poskytuje naději, že podobné stavy lze vyléčit.

Přední světový poskytovatel rekombinantní technologieHrát

Video kredit: Sino Biological Inc.

Mnoho léků zaměřených na amyloid-β (Ap) u Alzheimerovy choroby (AD) neprokázalo klinickou účinnost. Naznačuje to potřebu objevování nových cílů? Jaký je v tomto ohledu aktuální stav?

Amyloidní plaky byly poprvé popsány u pacientů s demencí v 19. století. Od té doby byl protein amyloid-p (Ap), který podporuje tvorbu těchto plaků, studován a pozorován jako kritický krok v patogenezi mnoha neurodegenerativních onemocnění, zejména AD.

Většina léčeb zaměřených na Ap však nebyla klinicky úspěšná. To vyvolalo myšlenku, že těmto agregačním událostem mohou předcházet a co je důležitější, mohou jim dominovat jiné významné události regulující tento protein.

Nedávná studie publikovaná v Nature Neuroscience zpochybnila konvenčně přijímaný sled událostí vedoucích k tvorbě plaku, přičemž se předpokládá, že Aβ spouští dominový efekt neurodegenerace.

Tato studie místo toho spojila autofagickou dysfunkci s tvorbou amyloidních plaků se silnými důkazy in vivo z pěti různých myších modelů. To vyžaduje další zkoumání, aby se identifikoval klíčový cíl, který lze ověřit a rozšířit na klinické studie.

Koagregace s Ap také činí tau výhodným terapeutickým cílem. Klinické studie tau jako cíle protilátek nebo radioindikátorů v pozitronové emisní tomografii (PET) z něj činí silného alternativního kandidáta. Ze všech klinických studií zaměřených na AD se 40 % zaměřilo na Aβ a 18 % na tau.

Některé inhibitory s malými molekulami jsou testovány na cíle v oblasti neuroprotekce, neurozánětu, růstových faktorů a neurometabolických a kardiovaskulárních drah, včetně molekul, jako jsou IL-6, IFNGR1, p75NTR, APOE, GSK3β, ADRA2B a faktory CSF.

Jaké modely, nástroje a výzkumné strategie se používají pro objevování cílů léků u neurodegenerativních onemocnění?

Tradiční přístupy k objevování léků porovnávaly postižené jedince s kontrolními skupinami, aby identifikovaly symptomatické, fyziologické a genetické rozdíly a identifikovaly stavy onemocnění.

Nové metody se zaměřují na genetické a anatomické hodnocení zranitelných a rezistentních neuronových populací od stejného jedince s cílem nalézt fyziologickou a genetickou jedinečnost, která činí jednu oblast náchylnou k onemocnění a druhou chráněnou před patogenezí.

Současné studie jsou komplexnější; Místo pouhého vyšetření jednoho stadia nemoci by měli rekapitulovat stadia před a po propuknutí nemoci i průběh nemoci.

Používají se přístupy s vyšší propustností, včetně analýzy exprese celého genu a profilování RNA na úrovni genomu.

Modely in silico a experimentální strategie se používají pro objevování cílů léčiv, aby se ušetřil čas a náklady na experimenty na velkých souborech dat generovaných sekvenováním nové generace a rozsáhlým profilováním neuroimagingu.

Jsou kombinovány s molekulárním dokováním pro predikci molekulární konformace a optimalizaci interakcí lék-cíl velkých knihoven sloučenin před přenosem různých kombinací molekula-lék a jejich testováním in vivo.

Tyto strategie mají překlenout velkou propast mezi návrhem, výrobou a testováním účinných léků na neurodegenerativní onemocnění.

Jaké pokroky existují v oblasti biomarkerů a monitorování neurodegenerativních onemocnění?

Včasná diagnóza je zásadní pro poskytnutí dobře navržených a vhodných léčebných plánů, aby se zabránilo progresi onemocnění. Současnými biomarkery u neurodegenerativních onemocnění jsou především amyloid-β plaky a tau klubka, které jsou detekovány při zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) a pozitronové emisní tomografii (PET).

Fotografický kredit: Chinnapong/Shutterstock.com

Tyto markery účinně zlepšily diagnostiku a výsledky léčby Alzheimerovy choroby. Nejslibnější biomarkery jako TREM2, α-synuklein a SV2A však v klinických testech neprokázaly dostatečnou specificitu a senzitivitu a jsou stále předmětem zkoumání.

Hladiny ubikvitinu jsou také navrženy jako biomarkery pro monitorování progrese onemocnění spolu s neurofilamentovým světlem, FYN a BACE1.

Během pandemie bylo dosaženo určitého významného pokroku ve stanovení biomarkerů založených na krvi. Tyto krevní testy mohou detekovat AD-specifické fosforylovaný forma tau v krvi.

Tyto biomarkery jsou detekovatelné v rané fázi onemocnění, což znamená, že mají potenciál být dobrou diagnostikou a zabránit progresi onemocnění.

Jaká je budoucnost pro objev a implementaci nových biomarkerů u neurodegenerativních onemocnění?

V poslední době se studium neurozánětlivých a neurovaskulárních molekul jako potenciálních biomarkerů neustále zvyšuje. Některé navrhované biomarkery a cíle léčiv jsou TREM2, GFAP, MCP-1, MAPK1, VEGFR1 a FGFR1.

Cílení na tyto molekuly má snížit neurozánět, zlepšit funkce hematoencefalické bariéry a zabránit neurodegeneraci.

Jak se naše chápání patogeneze neurodegenerativních onemocnění zvyšuje, strategie léčby se posouvá směrem k posílení neuroprotektivních mechanismů buněk. Růstové faktory jako BDNF, NGF a GDNF pomáhají neuronům přežít, udržovat se a regenerovat, což z nich činí potenciální terapie neurodegenerativních onemocnění.

Probíhají klinické studie GDNF (léčba Parkinsonovy choroby), NGF (lék Alzheimerovy choroby) a BDNF (léčba AD a PD). Pokud jde o neurozobrazování a léčbu neurodegenerativních onemocnění, mají neinvazivní nové PET ligandy specifické pro buněčný stav obrovský potenciál.

Sino Biological pomáhá vědcům pokročit ve výzkumu neurodegenerativních onemocnění poskytováním vysoce kvalitních rekombinantních proteinů, protilátek, souprav ELISA, genetických produktů a služeb CRO.

O Dr. Massey

Dr. Massey získala bakalářský titul na University of Houston-Downtown a její Ph.D. v integrativních molekulárních a biomedicínských vědách z Baylor College of Medicine. Její disertační práce se zaměřila na zavedení lékově řízeného posttranskripčního regulačního programu u metastáz rakoviny prsu. V současné době pracuje jako Associate Product Manager ve společnosti Sino Biological US Inc., Houston. Zajímá se o vědecké pokroky v objevování léků a imunoterapii rakoviny.

HmSino Biological Inc.

Čínské organické je mezinárodním dodavatelem a poskytovatelem služeb pro činidla. Společnost se specializuje na produkci rekombinantních proteinů a vývoj protilátek. Všechny produkty Sino Biological jsou vyvíjeny a vyráběny nezávisle, včetně rekombinantních proteinů, protilátek a klonů cDNA. Sino Biological je komplexní obchod s technickými službami pro výzkumné pracovníky pro platformy pokročilých technologií, které potřebují k dosažení pokroku. Kromě toho Sino Biological poskytuje farmaceutickým společnostem a biotechnologickým společnostem služby preklinické technologie výroby pro stovky kandidátů na monoklonální protilátky.

Hlavní předmět podnikání Sino Biological

Společnost Sino Biological se zavázala poskytovat vysoce kvalitní rekombinační proteinová a protilátková činidla a být jediným kontaktním místem pro technické služby pro vědce o živé přírodě po celém světě. Všechny naše produkty jsou vyvíjeny a vyráběny interně. Poskytujeme také farmaceutickým a biotechnologickým společnostem služby preklinické technologie výroby pro stovky kandidátů na monoklonální protilátky. Naše indikátory kontroly kvality produktů splňují přísné požadavky na vzorky pro klinické použití. Trvá jen několik týdnů, než vyrobíme 1 až 30 gramů purifikované monoklonální protilátky z genového sekvenování.

Zásady sponzorovaného obsahu:News-Medical.net publikuje články a související obsah, který může pocházet ze zdrojů, se kterými máme existující obchodní vztahy, za předpokladu, že takový obsah přidává hodnotu k základnímu redakčnímu étosu News-Medical.Net, kterým je vzdělávat a informovat návštěvníky webových stránek se zájmem o lékařský výzkum, vědu, lékařské přístroje a léčbu.

.