Studie identifiziert potenzielle therapeutische Angriffspunkte zur Vorbeugung von Aminoglykosid-induziertem Hörverlust
Forscher der Indiana University School of Medicine entwickeln neue Wege, um zu untersuchen, warum ein Antibiotikum den Tod von Haarzellen und dauerhaften Hörverlust bei Menschen verursacht.
In einer kürzlich in Developmental Cell veröffentlichten Studie erklärten die Forscher, wie sie den Autophagieweg in Haarzellen identifizierten, der mit dauerhaftem Hörverlust verbunden ist, der durch Aminoglykoside – eine Klasse von Antibiotika – verursacht wird. Die Forscher entwickelten auch eines der ersten Labormodelle, das unempfindlich gegen Aminoglykosid-induzierten Hörverlust ist.
Diese Arbeit identifiziert mehrere potenzielle therapeutische Ziele zur Vorbeugung von durch Aminoglykoside verursachtem Hörverlust.“
Bo Zhao, PhD, Assistenzprofessor für HNO-Heilkunde – Kopf- und Halschirurgie
Ototoxizität – medikamentös verursachter Hörverlust – ist eine der Hauptursachen für Hörverlust beim Menschen. Mehr als 48 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten leiden unter Hörproblemen.
Aminoglykoside werden seit fast einem Jahrhundert zur Behandlung schwerer Infektionen eingesetzt. Obwohl das Medikament eine Erstlinienbehandlung für lebensbedrohliche Infektionen ist – insbesondere in Entwicklungsländern –, wurde berichtet, dass es aufgrund seiner geringen Kosten und der geringen Inzidenz von Antibiotikaresistenzen bei 20 Menschen zum Absterben von Haarzellen und in der Folge zu dauerhaftem Hörverlust führt -47 % der Patienten, aber die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht klar. Haarzellen sind für den Schallempfang im Innenohr verantwortlich.
Zhao, dessen Labor die molekularen Mechanismen untersucht, die dem Hörverlust zugrunde liegen, verwendete biochemisches Screening, um Proteine zu identifizieren, die in Haarzellen gefunden wurden. Sie entdeckten zunächst, dass Aminoglykoside an das Protein RIPOR2 binden, das für die auditive Wahrnehmung benötigt wird.
„Da Aminoglykoside spezifisch eine schnelle Lokalisierungsänderung von RIPOR2 in Haarzellen auslösen, nehmen wir an, dass RIPOR2 für den Aminoglykosid-induzierten Haarzelltod wesentlich ist“, sagte Zhao.
Die Forscher entwickelten im Labor ein Modell, das ein normales Gehör, aber eine signifikant verringerte RIPOR2-Expression aufweist. Durch diese Experimente sagte Zhao, dass das Modell nach der Behandlung mit Aminoglykosiden weder einen signifikanten Haarzelltod noch einen Hörverlust hatte.
„Dann entdeckten wir, dass RIPOR2 den Autophagieweg in Haarzellen reguliert. Mit diesem Wissen entwickelten wir andere Labormodelle ohne die Expression mehrerer wichtiger Autophagieproteine, die bei Behandlung mit dem Antibiotikum keinen Haarzelltod oder Hörverlust zeigten“, sagte Jinan Li, PhD, Postdoktorand im Zhao-Labor und Erstautor der Arbeit.
Die Studienautoren sagen, dass die in dieser Studie identifizierten Proteine in zukünftigen Studien möglicherweise als Arzneimittelziele verwendet werden könnten, um Aminoglykosid-induzierten Hörverlust zu verhindern.
Neben Zhao und Li gehören zu den Autoren des Artikels Chang Liu, PhD, Postdoktorand im Zhao-Labor, und Ulrich Mueller, PhD, Bloomberg Distinguished Professor of Neuroscience and Biology an der Johns Hopkins University. Die Finanzierung der Forschung wurde von den National Institutes of Health und der IU School of Medicine bereitgestellt.
Quelle:
Medizinische Fakultät der Indiana University
Referenz:
Li, J., et al. (2022) RIPOR2-vermittelte Autophagie-Dysfunktion ist entscheidend für Aminoglykosid-induzierten Hörverlust. Entwicklungszelle. doi.org/10.1016/j.devcel.2022.08.011.
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