Untersuchung der Rolle der Darm-Hirn-Achse bei Abwehrreaktionen

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Zellberichteuntersuchten die Forscher die Funktion der Darm-Hirn-Achse bei durch Toxine induzierten Abwehrreaktionen.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

Hintergrund

In den letzten Jahrzehnten wurde viel über die Neurobiologie toxininduzierter Abwehrreaktionen geforscht. Studien zeigen, dass eine Darm-Hirn-Achse mit Toxin-induziertem Erbrechen und Übelkeit verbunden ist. Es gibt wichtige Fragen, die in Bezug auf die Mechanik, die der Darm-Hirn-Achse zugrunde liegt, angegangen werden müssen.

Erstens ist noch unbekannt, welcher essentielle Kern der neuronalen Subtypen des Solitary Tractus (NTS) und efferente Netzwerke Toxin-induzierte Schutzreaktionen koordinieren. Zweitens ist umfangreiche Forschung erforderlich, um den molekularen Aufbau und die physiologischen Eigenschaften der vagalen sensorischen Neuronen zu verstehen, die die Darm-Hirn-Achse bilden.

Drittens müssen auch zelluläre Mechanismen im Darm, die für toxininduzierte Abwehrreaktionen essentiell sind, weiter erforscht werden.

Über das Studium

In der vorliegenden Studie bewerteten die Forscher die Abwehrreaktionen, die durch bakterielle Toxine ausgelöst wurden, unter Verwendung eines Maus-basierten Paradigmas.

Das Team setzte Mäuse ein, um ein Modell der von Toxinen erzeugten Abwehrreaktionen zu erstellen. Eine Lebensmittelvergiftung bei emetischen Tieren wird durch Staphylokokken-Enterotoxin A (SEA) ausgelöst, ein Exotoxin, das von Staphylococcus aureus produziert wird. Nach der intraperitonealen Injektion von SEA wurde das Verhalten von Mäusen drei Stunden lang beobachtet. Der Winkel des offenen Mundes der Mäuse wurde beobachtet und der zeitliche Verlauf dieses Winkels wurde aufgezeichnet, um die Mundöffnungsbewegungen zu definieren. Der Zeitraum, in dem der Öffnungswinkel mehr als 0,13 Spitzenwinkel betrug, wurde als „offene“ Phase der Mundöffnung bei mit SEA behandelten Mäusen bezeichnet. Der maximale Winkel und die Zeitspanne der Mundöffnungsaktivitäten bei Mäusen, die mit Kochsalzlösung oder SEA behandelt wurden, wurden ebenfalls quantifiziert. Das Team beobachtete auch die Aktionen dieser Muskeln bei den Probanden.

Das Team führte zwei Kontrollstudien durch, um mehr über das Würgeverhalten zu erfahren. Mundöffnungsbewegungen sind auch ein Teil der klaffenden Reaktion, die durch die intraorale Verabreichung von Bitterreizen wie Chinin ausgelöst wird. Als nächstes untersuchten die Forscher, ob verschiedene emetische Medikamente Mäuse dazu bringen könnten, ein würgeartiges Verhalten zu zeigen. Als Teil des Studienparadigmas für SEA-induzierte CFA wurde der Index der Vermeidung konditionierter Aromen (CFA) ermittelt, der sich aus der Division der Zeit, die mit dem Konsum des konditionierten Aromas verbracht wurde, durch die Gesamtzeit, die mit dem Trinken verbracht wurde, ableitet. Außerdem wurde die Ähnlichkeit zwischen dem durch SEA ausgelösten würgeartigen Verhalten und CFA mit durch Toxine bei emetischen Arten induziertem Erbrechen bewertet.

Ergebnisse

Alle mit SEA behandelten Mäuse zeigten ein abweichendes Mundöffnungsverhalten, wohingegen die mit Kochsalzlösung behandelten Mäuse dies nicht taten. Die Mundöffnungsbewegungen der mit Kochsalzlösung behandelten Mäuse zeigten sporadisch eine kleine Amplitude und hielten nicht lange an. Bei SEA-behandelten Mäusen wurden zwei Häufungen von Mundöffnungsverhalten beobachtet. Das spontane Mundöffnungsverhalten von mit Kochsalzlösung behandelten Mäusen wurde durch einen Bewegungscluster nachgeahmt, aber der andere Cluster zeigte eine stärkere Amplitude und einen längeren Zeitraum. Frühe Forschungen verglichen das SEA-induzierte Mundöffnungsverhalten mit „Würgen bei Mäusen“.

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Das Team entdeckte auch, dass das Zwerchfell zusammen mit den äußeren schrägen Bauchmuskeln aufgrund der SEA-ausgelösten Mundöffnungsaktivität an gleichzeitigen, platzenden Elektromyogramm (EMG)-Aktivitäten beteiligt waren. Normale Atmung trat gleichzeitig mit der alternierenden EMG-Aktivität dieser Muskeln bei Kontrollmäusen auf. Die Zwerchfell-EMG-Frequenz und -Amplitude während der „offenen“ Phase der Mundöffnungsaktivitäten bei SEA-behandelten Mäusen waren wesentlich höher als jene während der „geschlossenen“ Phase. Diese Ergebnisse bieten einen physiologischen Beweis dafür, dass das einzigartige Mundöffnungsverhalten, das durch SEA bei Mäusen verursacht wird, Würge-ähnliche Bewegungen sind.

Das Team entdeckte, dass Mäuse, wenn sie diesen Enterotoxinen ausgesetzt waren, ein Würgeverhalten zeigten, wobei die Zeit, die sie damit verbrachten, ihren Mund zu öffnen, von der Dosierung jedes Enterotoxins beeinflusst wurde. Zusätzlich zeigten die Mäuse ein würgeartiges Verhalten als Reaktion auf zusätzliche Brechmittel wie Kupfersulfat und Protoveratrin A. Darüber hinaus entwickelten Mäuse, die mit SEA behandelt wurden, CFA in einem dosisabhängigen Muster.

Die Vorbehandlung mit einem antiemetischen Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R)-Antagonisten namens CP-99994 verringerte das durch SEA verursachte Brechreiz-ähnliche Verhalten und CFA. Granisetron, ein 5-HT3R-Antagonist, reduzierte auch das durch SEA ausgelöste CFA und das würgeartige Verhalten. Diese Ergebnisse implizieren, dass SEA bei Mäusen Abwehrreaktionen auslöst, die auf NK1R- und 5-HT3R-vermittelten Signalen beruhen. Daher untersuchten die Forscher die Mechanismen hinter Toxin-induzierten Abwehrreaktionen bei Mäusen unter Verwendung des entwickelten experimentellen Paradigmas.

Wenn diese Neuronen mit einer intraperitonealen Dosis von Clozapin-N-oxid (CNO) chemogenetisch inaktiviert wurden, wurde das SEA-induzierte Würgeverhalten sowie CFA gehemmt. Diese Ergebnisse zeigten, dass SEA-induzierte Abwehrreaktionen bei Mäusen eine Darm-Hirn-Achse beinhalten. Durch Doxorubicin induzierte Abwehrreaktionen wurden erheblich verringert, wenn sie durch Tac1+ DVC-Neuronen chemogenetisch inaktiviert wurden. Die Tac1-Gendeletion im DVC oder die Slc17a6-Deletion in den Tac1+-DVC-Neuronen reduzierten beide stark die durch Doxorubicin ausgelösten Abwehrreaktionen. Die Deletion von Tph1 in Vil1+-Darmepithelzellen verhinderte die 5-HT-Produktion in EC-Zellen, was die durch Doxorubicin verursachten Abwehrreaktionen stark reduzierte.

Im Gegensatz zu CFA wurde das durch Doxorubicin induzierte Würgeverhalten selektiv durch die chemogenetische Hemmung von rVRG-projizierenden Tac1+-DVC-Neuronen verringert. Anstatt das Würgeverhalten zu beeinträchtigen, verringerte die chemogenetische Ablation von LPB-projizierenden Tac1+-DVC-Neuronen spezifisch die Doxorubicin-induzierte CFA. Diese Ergebnisse implizieren, dass Tac1+ DVC-Neuronen auch bei den durch Chemotherapie bei Mäusen verursachten Abwehrreaktionen entscheidend sein können.

Insgesamt verdeutlichten die Studienergebnisse, dass das von den Forschern entwickelte Paradigma unterschiedliche Hirnschaltkreise, die an der Koordination von Toxin-induzierten Abwehrreaktionen bei Mäusen beteiligt sind, und einen molekular definierten Darm-zu-Hirn-Schaltkreis, der an der Übertragung von Toxin-relevanten Signalen beteiligt ist, effizient identifizieren konnte .

Referenz:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

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