UC-forskere åbner fase 2 klinisk forsøg for at teste ny kombinationsbehandling for glioblastom

UC-forskere åbner fase 2 klinisk forsøg for at teste ny kombinationsbehandling for glioblastom

Et tværfagligt team af forskere ved University of Cincinnati Cancer Center har åbnet et fase 2 klinisk forsøg for at teste en ny kombinationsbehandling for glioblastom (GBM), den dødeligste form for hjernekræft.

Holdet, ledet af Pankaj Desai, PhD, og ​​Trisha Wise-Draper, MD, PhD fra UC, blev ledet af Dr. Ralph og Marian Falk Medical Research Trust modtog en Catalyst Research Award for at fremme undersøgelsen.

Studiebaggrund

Svært at diagnosticere i tidlige stadier, GBM'er er aggressive hjernetumorer, der bliver symptomatiske, når tumoren er større. Nuværende behandlinger omfatter øjeblikkelig operation for sikkert at fjerne så meget tumor som muligt, stråling og kemoterapi, men tumoren kommer ofte igen eller bliver resistent over for behandlinger. Den gennemsnitlige patient overlever ikke mere end 15 måneder efter diagnosen.

Der er en yderligere udfordring, når man behandler GBM med medicin: blod-hjerne-barrieren, som kun tillader visse forbindelser ind i hjernen på grund af deres fysiske og kemiske egenskaber.

Forskerholdet fokuserer på at bruge et lægemiddel kaldet letrozol, som har været brugt til at behandle brystkræft i mere end 20 år. Lægemidlet er rettet mod et enzym kaldet aromatase, som er til stede i brystkræftcellerne og hjælper cellerne med at vokse.

Tidlig forskning i Desais laboratorium viste, at aromatase er til stede i hjernetumorceller, hvilket gør letrozol til en potentiel ny behandling for GBM.

Fase 0/1 undersøgelsesresultater

For at bringe letrozol fra Desais laboratorium til patientens sengekanter arbejdede han sammen med Wise-Draper samt neuro-onkologer og neurokirurger på UC's Brain Tumor Center for at lancere et fase 0/1 klinisk forsøg.

"I den akademiske verden er vi meget gode til at udføre molekylær forskning, der fremmer vores forståelse af sygdomsmekanismer og præklinisk karakterisering af effektivitet, sikkerhed og andre aspekter af lægemiddeludviklingsforskning," sagde Desai, professor og formand for Institut for Farmaceutiske Videnskaber og direktør for Graduate Program i Drug Development ved James L. Winkle College of UC Pharmacy. "Men du kan ikke oversætte dette til et klinisk forsøg uden en fase 1 klinisk forsøgsekspert som Dr. Wise-Draper og eksperterne på Brain Tumor Center."

Forskere offentliggjorde resultaterne af fase 0/1-studiet 26. marts i Clinical Cancer Research, et tidsskrift fra American Association for Cancer Research.

Letrozol var sikkert op til den højeste dosis, og der var ingen sikkerhedsproblemer i fase 0/1-studiet. Hovedkonklusionen er, at det var sikkert, og at det baseret på det prækliniske arbejde fra Dr. Desai var i stand til at opnå, hvad vi mener er en effektiv dosis."

Trisha Wise-Draper, MD, PhD, afdelingschef for medicinsk onkologi og professor i afdelingen for hæmatologi/onkologi ved UC College of Medicine

Forskerholdet indsamlede tumorvæv fra patienter, der deltog i fase 0/1 forsøget og fandt ud af, at letrozol krydsede blod-hjerne-barrieren, da de analyserede prøverne i Desais laboratorium.

"Vi kan kategorisk vise, at hos mennesker trænger stoffet rent faktisk ind og når hjernetumoren i koncentrationer, som vi mener er mest effektive," sagde Desai.

Fase 2 studie design

Fordi GBM er aggressive og komplicerede tumorer, vil nye effektive behandlinger højst sandsynligt være kombinationer af lægemidler snarere end et enkelt lægemiddel, ifølge Desai.

I fase 2-studiet vil patienter få letrozol i kombination med et kemoterapipræparat kaldet temozolomid, som allerede er godkendt som GBM-behandling. Desai sagde, at præklinisk forskning i hans laboratorium og bidrag fra Brain Tumor Center-samarbejdspartnere, herunder neuro-onkolog og tidligere UC-fakultetsmedlem Soma Sengupta, tyder på, at denne kombinationsbehandling kan være mere effektiv end letrozol alene.

I alt 19 patienter med recidiverende GBM, som ikke længere er kandidater til yderligere operation, vil blive inkluderet i første fase af undersøgelsen. Resultaterne af denne undersøgelse vil guide udformningen af ​​fremtidige større fase 2 studier.

Teamet forventer at afslutte rekrutteringen inden for to år, og to patienter er allerede blevet rekrutteret.

Samarbejde og økonomisk støtte

Wise-Draper og Desai har arbejdet sammen om forskellige forskningsprojekter i næsten 15 år og sagde, at dette projekt ikke ville komme videre uden den forskelligartede ekspertise, som hvert teammedlem kommer med.

"Jeg tror, ​​at samarbejde med multidisciplinære teams er afgørende for at have den ekspertise og alle de komponenter, du har brug for, inklusive ekspertise inden for biostatistik, farmakokinetik, grundlæggende klinisk forskning og neuro-onkologi," sagde Wise-Draper. "Fremtiden for al videnskab er holdvidenskab. Ingen kan virkelig gøre alt alene længere, fordi vi er alt for specialiserede."

"Kun akademiske centre med integreret videnskabelig og klinisk ekspertise er i stand til at flytte deres molekyler fra forskningsbænken til kliniske forsøg," tilføjede Desai. "Det kræver meget vedholdenhed, op- og nedture, op- og nedture i finansieringen, men vi er blevet støttet af et meget stærkt hold af mennesker. Det er en rejse, der har taget et stykke tid og kræver meget hårdt arbejde fra en række mennesker." , og vi er i en meget spændende fase.

Tidlig støtte til de prækliniske og kliniske undersøgelser blev leveret af UC Brain Tumor Center, hvor forskere fra UC Colleges of Medicine, Pharmacy, Engineering and Applied Sciences og Cincinnati Children's Hospital samarbejder om hjernetumorforskning.

UC Brain Tumor Center ydede direkte støtte til færdiggørelsen af ​​fase 0/1 forsøget og nogle af de korrelative mekanistiske undersøgelser, der vil fortsætte under fase 2 forsøgene med midler indsamlet gennem den årlige Walk Ahead for a Brain Tumor Discoveries fundraiser.

Falk Catalyst Award giver startfinansiering på op til $350.000 til at støtte translationelle forskningsprojekter, som forskerne siger var afgørende for at åbne det nye studie.

"Ofte er ressourcerne til at udvikle indledende kliniske forsøg noget begrænsede sammenlignet med mange andre tidlige forsøg, som du kan gøre," sagde Desai. "Så det hul bliver udfyldt af fonde som Falk Medical Research Trust, og det er virkelig meget nyttigt og spiller en afgørende rolle i at accelerere den kliniske udvikling."

"Det ville ikke være muligt, hvis vi ikke havde ressourcerne til at bringe denne kombination til patienter, der desperat har brug for nye behandlingsmuligheder," sagde Wise-Draper.

Efterhånden som det kliniske forsøg skrider frem, arbejder teamet også sammen om at finde andre lægemidler, der kan kombineres med letrozol til behandling af GBM. Finansieringen kommer fra en bevilling på $1,19 millioner fra National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Holdet er allerede ved at forberede et forslag til større bekræftende fase 2-forsøg, der udvider mulighederne for banebrydende kliniske hjernetumorforsøg i Cincinnati.

Desai sagde, at igangværende forskning omfatter yderligere samarbejder fra eksperter, herunder David Plas, PhD, Biplab DasGupta, PhD, og ​​Tim Phoenix, PhD (molekylær/cancerbiologi); Gary Gudelsky, PhD (Neurofarmakologi); Rekha Chaudhary, MD, og ​​Lalanthica Yogendran, MD (neuro-onkologi); Mario Medvedovic, PhD (bioinformatik og genomik); og Shesh Rai, PhD (biostatistik). Mange kandidatstuderende, postdoc-forskere og støttepersonale i kliniske forsøg yder også vigtig støtte til projektet.

Kilder: