Des chercheurs en UC ouvrent un essai clinique de phase 2 pour tester un nouveau traitement combiné contre le glioblastome

Des chercheurs en UC ouvrent un essai clinique de phase 2 pour tester un nouveau traitement combiné contre le glioblastome

Une équipe multidisciplinaire de chercheurs du Centre de lutte contre le cancer de l'Université de Cincinnati a ouvert un essai clinique de phase 2 pour tester un nouveau traitement combiné contre le glioblastome (GBM), la forme la plus mortelle de cancer du cerveau.

L'équipe, dirigée par Pankaj Desai, PhD, et Trisha Wise-Draper, MD, PhD de l'UC, dirigée par le Dr Ralph et Marian Falk Medical Research Trust, a reçu un prix de recherche Catalyst pour faire avancer l'étude.

Contexte d'étude

Difficiles à diagnostiquer à un stade précoce, les GBM sont des tumeurs cérébrales agressives qui deviennent symptomatiques une fois que la tumeur est importante. Les traitements actuels comprennent une intervention chirurgicale immédiate pour retirer en toute sécurité autant de tumeur que possible, une radiothérapie et une chimiothérapie, mais la tumeur récidive souvent ou devient résistante aux traitements. Le patient moyen ne survit pas plus de 15 mois après le diagnostic.

Il existe un défi supplémentaire lors du traitement médicamenteux du GBM : la barrière hémato-encéphalique, qui permet uniquement à certains composés de pénétrer dans le cerveau en raison de leurs propriétés physiques et chimiques.

L'équipe de recherche se concentre sur l'utilisation d'un médicament appelé létrozole, utilisé pour traiter le cancer du sein depuis plus de 20 ans. Le médicament cible une enzyme appelée aromatase, présente dans les cellules cancéreuses du sein et qui aide les cellules à se développer.

Les premières recherches menées dans le laboratoire de Desai ont révélé que l'aromatase est présente dans les cellules tumorales cérébrales, faisant du létrozole un nouveau traitement potentiel contre le GBM.

Résultats de l'étude de phase 0/1

Pour amener le létrozole du laboratoire de Desai au chevet des patients, il a travaillé avec Wise-Draper ainsi qu'avec des neuro-oncologues et des neurochirurgiens du Brain Tumor Center de l'UC pour lancer un essai clinique de phase 0/1.

« Dans le milieu universitaire, nous sommes très doués pour mener des recherches moléculaires qui font progresser notre compréhension du mécanisme de la maladie et la caractérisation préclinique de l'efficacité, de la sécurité et d'autres aspects de la recherche sur le développement de médicaments », a déclaré Desai, professeur et directeur du département des sciences pharmaceutiques et directeur du programme d'études supérieures en développement de médicaments au James L. Winkle College of UC Pharmacy. "Mais vous ne pouvez pas traduire cela en essai clinique sans un expert en essais cliniques de phase 1 comme le Dr Wise-Draper et les experts du Brain Tumor Center."

Les chercheurs ont publié les résultats de l'essai de phase 0/1 le 26 mars dans Clinical Cancer Research, une revue de l'American Association for Cancer Research.

Le létrozole était sans danger jusqu'à la dose la plus élevée et il n'y avait aucun problème de sécurité dans l'étude de phase 0/1. La principale conclusion est que c’était sûr et que, sur la base des travaux précliniques du Dr Desai, nous avons pu obtenir ce que nous pensons être une dose efficace.

Trisha Wise-Draper, MD, PhD, chef de division d'oncologie médicale et professeur à la division d'hématologie/oncologie de l'UC College of Medicine

L'équipe de recherche a collecté des tissus tumoraux auprès de patients participant à l'essai de phase 0/1 et a découvert que le létrozole traversait la barrière hémato-encéphalique lors de l'analyse des échantillons dans le laboratoire de Desai.

"Nous pouvons démontrer catégoriquement que chez l'homme, le médicament pénètre et atteint la tumeur cérébrale à des concentrations qui, selon nous, sont probablement les plus efficaces", a déclaré Desai.

Conception de l'étude de phase 2

Étant donné que les GBM sont des tumeurs agressives et compliquées, les nouveaux traitements efficaces seront très probablement des combinaisons de médicaments plutôt qu'un seul médicament, selon Desai.

Dans l’essai de phase 2, les patients recevront du létrozole en association avec un médicament de chimiothérapie appelé témozolomide, déjà approuvé comme traitement du GBM. Desai a déclaré que les recherches précliniques menées dans son laboratoire et les contributions des collaborateurs du Brain Tumor Center, notamment le neuro-oncologue et ancien membre du corps professoral de l'UC Soma Sengupta, suggèrent que ce traitement combiné pourrait être plus efficace que le létrozole seul.

Au total, 19 patients atteints de GBM récurrent qui ne sont plus candidats à une intervention chirurgicale ultérieure seront inclus dans la première phase de l'étude. Les résultats de cette étude guideront la conception de futures études de phase 2 plus vastes.

L'équipe prévoit d'achever le recrutement d'ici deux ans et deux patients ont déjà été recrutés.

Coopération et soutien financier

Wise-Draper et Desai travaillent ensemble sur divers projets de recherche depuis près de 15 ans et ont déclaré que ce projet ne progresserait pas sans l'expertise diversifiée apportée par chaque membre de l'équipe.

"Je pense que la collaboration avec des équipes multidisciplinaires est essentielle pour disposer de l'expertise et de tous les composants dont vous avez besoin, y compris une expertise en biostatistique, pharmacocinétique, recherche clinique fondamentale et neuro-oncologie", a déclaré Wise-Draper. "L'avenir de toute science est la science d'équipe. Personne ne peut plus vraiment tout faire seul parce que nous sommes tous trop spécialisés."

"Seuls les centres universitaires dotés d'une expertise scientifique et clinique intégrée sont en mesure de faire passer leurs molécules du laboratoire de recherche aux essais cliniques", a ajouté Desai. "Cela demande beaucoup de persévérance, des hauts et des bas, des hauts et des bas en termes de financement, mais nous avons été soutenus par une équipe très solide. C'est un voyage qui a pris du temps et qui nécessite beaucoup de travail acharné de la part d'un certain nombre de personnes." , et nous sommes dans une phase très excitante.

Le soutien initial aux études précliniques et cliniques a été fourni par le centre de tumeur cérébrale d'UC, où des chercheurs des facultés de médecine, de pharmacie, d'ingénierie et de sciences appliquées d'UC et de l'hôpital pour enfants de Cincinnati collaborent à la recherche sur les tumeurs cérébrales.

L'UC Brain Tumor Center a fourni un soutien direct pour l'achèvement de l'essai de phase 0/1 et de certaines des études mécanistiques corrélatives qui se poursuivront pendant les essais de phase 2 grâce aux fonds collectés dans le cadre de la collecte de fonds annuelle Walk Ahead for a Brain Tumor Discoveries.

Le Falk Catalyst Award fournit un financement de démarrage allant jusqu'à 350 000 $ pour soutenir des projets de recherche translationnelle, ce qui, selon les chercheurs, était essentiel au lancement de la nouvelle étude.

"Souvent, les ressources nécessaires au développement d'essais cliniques initiaux sont quelque peu limitées par rapport à de nombreux autres essais préliminaires que vous pouvez réaliser", a déclaré Desai. "Cette lacune est donc comblée par des fondations comme le Falk Medical Research Trust, ce qui est vraiment très utile et joue un rôle crucial dans l'accélération du développement clinique."

"Cela ne serait pas possible si nous n'avions pas les ressources nécessaires pour proposer cette combinaison aux patients qui ont désespérément besoin de nouvelles options de traitement", a déclaré Wise-Draper.

À mesure que l’essai clinique progresse, l’équipe travaille également ensemble pour trouver d’autres médicaments pouvant être associés au létrozole pour traiter le GBM. Le financement provient d'une subvention de 1,19 million de dollars des National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke. L'équipe prépare déjà une proposition pour des essais de confirmation de phase 2 plus vastes, élargissant ainsi les opportunités d'essais cliniques de pointe sur les tumeurs cérébrales à Cincinnati.

Desai a déclaré que les recherches en cours incluent des collaborations supplémentaires d'experts, notamment David Plas, PhD, Biplab DasGupta, PhD, et Tim Phoenix, PhD (biologie moléculaire/cancer) ; Gary Gudelsky, PhD (neuropharmacologie); Rekha Chaudhary, MD, et Lalanthica Yogendran, MD (neuro-oncologie) ; Mario Medvedovic, PhD (bioinformatique et génomique) ; et Shesh Rai, PhD (biostatistique). De nombreux étudiants diplômés, chercheurs postdoctoraux et personnel de soutien aux essais cliniques apportent également un soutien important au projet.

Sources :