I ricercatori dell'UC aprono uno studio clinico di Fase 2 per testare un nuovo trattamento combinato per il glioblastoma

I ricercatori dell'UC aprono uno studio clinico di Fase 2 per testare un nuovo trattamento combinato per il glioblastoma

Un team multidisciplinare di ricercatori del Cancer Center dell’Università di Cincinnati ha aperto uno studio clinico di Fase 2 per testare un nuovo trattamento combinato per il glioblastoma (GBM), la forma più mortale di cancro al cervello.

Il team, guidato da Pankaj Desai, PhD, e Trisha Wise-Draper, MD, PhD della UC, era guidato dal Dr. Ralph e il Marian Falk Medical Research Trust ha ricevuto un Catalyst Research Award per portare avanti lo studio.

Sfondo di studio

Difficili da diagnosticare nelle fasi iniziali, i GBM sono tumori cerebrali aggressivi che diventano sintomatici una volta che il tumore raggiunge dimensioni considerevoli. I trattamenti attuali includono un intervento chirurgico immediato per rimuovere in sicurezza la maggior quantità possibile di tumore, radioterapia e chemioterapia, ma il tumore spesso recidiva o diventa resistente ai trattamenti. Il paziente medio sopravvive non più di 15 mesi dopo la diagnosi.

C’è un’ulteriore sfida quando si tratta il GBM con i farmaci: la barriera emato-encefalica, che consente solo a determinati composti di entrare nel cervello a causa delle loro proprietà fisiche e chimiche.

Il gruppo di ricerca si sta concentrando sull’uso di un farmaco chiamato letrozolo, utilizzato per trattare il cancro al seno da più di 20 anni. Il farmaco prende di mira un enzima chiamato aromatasi, che è presente nelle cellule del cancro al seno e aiuta le cellule a crescere.

Le prime ricerche nel laboratorio di Desai hanno scoperto che l'aromatasi è presente nelle cellule tumorali del cervello, rendendo il letrozolo un potenziale nuovo trattamento per il GBM.

Risultati dello studio di fase 0/1

Per portare il letrozolo dal laboratorio di Desai al capezzale dei pazienti, ha lavorato con Wise-Draper, nonché con neuro-oncologi e neurochirurghi presso il Brain Tumor Center della UC per lanciare uno studio clinico di Fase 0/1.

"Nel mondo accademico, siamo molto bravi a condurre ricerche molecolari che migliorano la nostra comprensione dei meccanismi della malattia e la caratterizzazione preclinica dell'efficacia, della sicurezza e di altri aspetti della ricerca sullo sviluppo di farmaci", ha affermato Desai, professore e presidente del Dipartimento di scienze farmaceutiche e direttore del Graduate Program in Drug Development presso il James L. Winkle College of UC Pharmacy. “Ma non è possibile tradurlo in una sperimentazione clinica senza un esperto di sperimentazione clinica di Fase 1 come il Dr. Wise-Draper e gli esperti del Brain Tumor Center”.

I ricercatori hanno pubblicato i risultati dello studio di Fase 0/1 il 26 marzo su Clinical Cancer Research, una rivista dell’American Association for Cancer Research.

Il letrozolo è risultato sicuro fino alla dose più alta e non sono emersi problemi di sicurezza nello studio di fase 0/1. La conclusione principale è che era sicuro e che, sulla base del lavoro preclinico del Dr. Desai, è stato in grado di ottenere quella che riteniamo essere una dose efficace”.

Trisha Wise-Draper, MD, PhD, capo divisione di oncologia medica e professoressa nella divisione di ematologia/oncologia presso l'UC College of Medicine

Il gruppo di ricerca ha raccolto tessuto tumorale dai pazienti che partecipavano allo studio di fase 0/1 e ha scoperto che il letrozolo attraversava la barriera emato-encefalica quando analizzavano i campioni nel laboratorio di Desai.

"Possiamo dimostrare categoricamente che negli esseri umani il farmaco effettivamente penetra e raggiunge il tumore al cervello a concentrazioni che riteniamo siano probabilmente più efficaci", ha detto Desai.

Disegno dello studio di fase 2

Poiché i GBM sono tumori aggressivi e complicati, i nuovi trattamenti efficaci saranno molto probabilmente combinazioni di farmaci piuttosto che un singolo farmaco, secondo Desai.

Nello studio di fase 2, i pazienti riceveranno letrozolo in combinazione con un farmaco chemioterapico chiamato temozolomide, che è già approvato come trattamento per la GBM. Desai ha affermato che la ricerca preclinica nel suo laboratorio e i contributi dei collaboratori del Brain Tumor Center, tra cui il neuro-oncologo ed ex membro della facoltà della UC Soma Sengupta, suggeriscono che questo trattamento combinato potrebbe essere più efficace del letrozolo da solo.

Nella prima fase dello studio saranno inclusi un totale di 19 pazienti con GBM ricorrente che non sono più candidati a ulteriori interventi chirurgici. I risultati di questo studio guideranno la progettazione di futuri studi di Fase 2 più ampi.

Il team prevede di completare il reclutamento entro due anni e due pazienti sono già stati reclutati.

Cooperazione e sostegno finanziario

Wise-Draper e Desai hanno lavorato insieme su vari progetti di ricerca per quasi 15 anni e hanno affermato che questo progetto non sarebbe andato avanti senza le diverse competenze apportate da ciascun membro del team.

"Penso che collaborare con team multidisciplinari sia fondamentale per avere le competenze e tutti i componenti necessari, comprese competenze in biostatistica, farmacocinetica, ricerca clinica di base e neuro-oncologia", ha affermato Wise-Draper. "Il futuro di tutta la scienza è la scienza di squadra. Nessuno può più fare davvero tutto da solo perché siamo tutti troppo specializzati."

“Solo i centri accademici con competenze scientifiche e cliniche integrate sono in grado di trasferire le loro molecole dal banco di ricerca agli studi clinici”, ha aggiunto Desai. "Ci vuole molta tenacia, alti e bassi, alti e bassi nei finanziamenti, ma siamo stati supportati da un team di persone molto forte. È un viaggio che ha richiesto del tempo e richiede molto duro lavoro da parte di un certo numero di persone." , e ci troviamo in una fase molto entusiasmante.

Il supporto nella fase iniziale per gli studi preclinici e clinici è stato fornito dall'UC Brain Tumor Center, dove ricercatori dei College di Medicina, Farmacia, Ingegneria e Scienze Applicate dell'UC e dell'Ospedale pediatrico di Cincinnati collaborano alla ricerca sul tumore al cervello.

L’UC Brain Tumor Center ha fornito supporto diretto per il completamento dello studio di Fase 0/1 e alcuni degli studi sui meccanismi correlati che continueranno durante gli studi di Fase 2 con i fondi raccolti attraverso la raccolta fondi annuale Walk Ahead for a Brain Tumor Discoveries.

Il Falk Catalyst Award prevede un finanziamento iniziale fino a 350.000 dollari per sostenere progetti di ricerca traslazionale, che secondo i ricercatori è stato fondamentale per l’avvio del nuovo studio.

"Spesso le risorse per lo sviluppo di studi clinici iniziali sono alquanto limitate rispetto a molti altri studi in fase iniziale che si possono fare", ha detto Desai. “Quindi questa lacuna viene colmata da fondazioni come il Falk Medical Research Trust e questo è davvero molto utile e svolge un ruolo cruciale nell’accelerare lo sviluppo clinico”.

"Non sarebbe possibile se non avessimo le risorse per portare questa combinazione ai pazienti che hanno un disperato bisogno di nuove opzioni terapeutiche", ha detto Wise-Draper.

Con il progredire della sperimentazione clinica, il team sta lavorando insieme anche per trovare altri farmaci che possano essere combinati con il letrozolo per trattare il GBM. Il finanziamento proviene da una sovvenzione di 1,19 milioni di dollari del National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Il team sta già preparando una proposta per studi di conferma di Fase 2 più ampi, ampliando le opportunità per studi clinici all’avanguardia sul tumore al cervello a Cincinnati.

Desai ha affermato che la ricerca in corso include ulteriori collaborazioni di esperti tra cui David Plas, PhD, Biplab DasGupta, PhD e Tim Phoenix, PhD (biologia molecolare/cancro); Gary Gudelsky, PhD (Neurofarmacologia); Rekha Chaudhary, MD, e Lalanthica Yogendran, MD (neuro-oncologia); Mario Medvedovic, PhD (bioinformatica e genomica); e Shesh Rai, PhD (biostatistica). Anche molti studenti laureati, ricercatori post-dottorato e personale di supporto alla sperimentazione clinica forniscono un importante supporto al progetto.

Fonti: