UC-onderzoekers openen een klinische fase 2-studie om een ​​nieuwe combinatiebehandeling voor glioblastoom te testen

UC-onderzoekers openen een klinische fase 2-studie om een ​​nieuwe combinatiebehandeling voor glioblastoom te testen

Een multidisciplinair team van onderzoekers van het Cancer Center van de Universiteit van Cincinnati heeft een klinische fase 2-studie geopend om een ​​nieuwe combinatiebehandeling voor glioblastoom (GBM), de dodelijkste vorm van hersenkanker, te testen.

Het team, geleid door Pankaj Desai, PhD, en Trisha Wise-Draper, MD, PhD van UC, werd geleid door Dr. Ralph en Marian Falk Medical Research Trust ontving een Catalyst Research Award om het onderzoek vooruit te helpen.

Studie achtergrond

Moeilijk te diagnosticeren in een vroeg stadium, GBM's zijn agressieve hersentumoren die symptomatisch worden zodra de tumor aanzienlijk is. De huidige behandelingen omvatten onmiddellijke chirurgie om zoveel mogelijk tumor veilig te verwijderen, bestraling en chemotherapie, maar de tumor keert vaak terug of wordt resistent tegen behandelingen. De gemiddelde patiënt overleeft niet langer dan 15 maanden na de diagnose.

Er is een extra uitdaging bij de behandeling van GBM met medicijnen: de bloed-hersenbarrière, die vanwege hun fysische en chemische eigenschappen alleen bepaalde verbindingen in de hersenen toelaat.

Het onderzoeksteam richt zich op het gebruik van een medicijn genaamd letrozol, dat al meer dan twintig jaar wordt gebruikt om borstkanker te behandelen. Het medicijn richt zich op een enzym genaamd aromatase, dat aanwezig is in de borstkankercellen en de cellen helpt groeien.

Uit vroeg onderzoek in het laboratorium van Desai bleek dat aromatase aanwezig is in hersentumorcellen, waardoor letrozol een potentiële nieuwe behandeling voor GBM kan worden.

Fase 0/1 studieresultaten

Om letrozol uit het laboratorium van Desai naar het bed van de patiënt te brengen, werkte hij samen met Wise-Draper en neuro-oncologen en neurochirurgen van het Brain Tumor Center van UC om een ​​klinische fase 0/1-studie te lanceren.

“In de academische wereld zijn we erg goed in het uitvoeren van moleculair onderzoek dat ons begrip van ziektemechanismen en preklinische karakterisering van de werkzaamheid, veiligheid en andere aspecten van onderzoek naar geneesmiddelenontwikkeling vergroot”, zegt Desai, professor en voorzitter van de afdeling Farmaceutische Wetenschappen en directeur van het Graduate Program in Drug Development aan het James L. Winkle College van UC Pharmacy. “Maar je kunt dit niet vertalen naar een klinische proef zonder een Fase 1 klinische proefexpert zoals Dr. Wise-Draper en de experts van het Brain Tumor Center.”

Onderzoekers publiceerden de resultaten van de fase 0/1-studie op 26 maart in Clinical Cancer Research, een tijdschrift van de American Association for Cancer Research.

Letrozol was veilig tot de hoogste dosis en er waren geen veiligheidsproblemen in de fase 0/1-studie. De belangrijkste conclusie is dat het veilig was en dat het op basis van het preklinische werk van Dr. Desai in staat was om een ​​naar onze mening effectieve dosis te bereiken.”

Trisha Wise-Draper, MD, PhD, afdelingshoofd medische oncologie en professor in de afdeling hematologie/oncologie aan het UC College of Medicine

Het onderzoeksteam verzamelde tumorweefsel van patiënten die deelnamen aan de fase 0/1-studie en ontdekte dat letrozol de bloed-hersenbarrière passeerde toen ze de monsters in het laboratorium van Desai analyseerden.

“We kunnen categorisch aantonen dat het medicijn bij mensen daadwerkelijk de hersentumor binnendringt en bereikt in concentraties waarvan we denken dat ze waarschijnlijk het meest effectief zijn,” zei Desai.

Fase 2 studieontwerp

Omdat GBM agressieve en gecompliceerde tumoren zijn, zullen nieuwe effectieve behandelingen volgens Desai hoogstwaarschijnlijk combinaties van medicijnen zijn in plaats van een enkel medicijn.

In de fase 2-studie zullen patiënten letrozol krijgen in combinatie met een chemotherapiemedicijn genaamd temozolomide, dat al is goedgekeurd als GBM-behandeling. Desai zei dat preklinisch onderzoek in zijn laboratorium en bijdragen van medewerkers van het Brain Tumor Center, waaronder neuro-oncoloog en voormalig lid van de UC-faculteit Soma Sengupta, suggereren dat deze combinatiebehandeling effectiever kan zijn dan alleen letrozol.

In totaal zullen 19 patiënten met recidiverende GBM die niet langer in aanmerking komen voor verdere operaties, worden opgenomen in de eerste fase van het onderzoek. De resultaten van deze studie zullen als leidraad dienen voor het ontwerp van toekomstige grotere fase 2-studies.

Het team verwacht de rekrutering binnen twee jaar af te ronden en er zijn al twee patiënten gerecruteerd.

Samenwerking en financiële steun

Wise-Draper en Desai werken al bijna 15 jaar samen aan verschillende onderzoeksprojecten en zeggen dat dit project geen vooruitgang zou boeken zonder de uiteenlopende expertise die elk teamlid met zich meebrengt.

“Ik denk dat samenwerken met multidisciplinaire teams van cruciaal belang is om over de expertise en alle componenten te beschikken die je nodig hebt, inclusief expertise op het gebied van biostatistiek, farmacokinetiek, fundamenteel klinisch onderzoek en neuro-oncologie”, aldus Wise-Draper. "De toekomst van alle wetenschap is teamwetenschap. Niemand kan echt alles meer alleen doen omdat we allemaal te gespecialiseerd zijn."

“Alleen academische centra met geïntegreerde wetenschappelijke en klinische expertise zijn in staat hun moleculen van de onderzoeksbank naar klinische proeven te verplaatsen,” voegde Desai eraan toe. "Het vergt veel doorzettingsvermogen, ups en downs, ups en downs in de financiering, maar we worden ondersteund door een heel sterk team van mensen. Het is een reis die een tijdje heeft geduurd en veel hard werk van een aantal mensen vereist." , en we bevinden ons in een zeer spannende fase.

Ondersteuning in een vroeg stadium voor de preklinische en klinische onderzoeken werd verleend door het UC Brain Tumor Center, waar onderzoekers van de UC Colleges of Medicine, Pharmacy, Engineering and Applied Sciences en het Cincinnati Children's Hospital samenwerken aan hersentumoronderzoek.

Het UC Brain Tumor Center heeft directe steun verleend voor de voltooiing van de Fase 0/1-studie en enkele van de correlatieve mechanistische onderzoeken die zullen worden voortgezet tijdens de Fase 2-studies met geld ingezameld via de jaarlijkse Walk Ahead for a Brain Tumor Discoveries-inzamelingsactie.

De Falk Catalyst Award biedt startfinanciering van maximaal $ 350.000 ter ondersteuning van translationele onderzoeksprojecten, die volgens de onderzoekers van cruciaal belang waren voor het openen van de nieuwe studie.

“Vaak zijn de middelen voor het ontwikkelen van initiële klinische onderzoeken enigszins beperkt in vergelijking met veel andere onderzoeken in een vroeg stadium die je kunt doen,” zei Desai. “Dus die leemte wordt opgevuld door stichtingen als de Falk Medical Research Trust en dat is echt heel nuttig en speelt een cruciale rol bij het versnellen van de klinische ontwikkeling.”

“Het zou niet mogelijk zijn als we niet over de middelen zouden beschikken om deze combinatie naar patiënten te brengen die dringend nieuwe behandelingsopties nodig hebben”, aldus Wise-Draper.

Naarmate de klinische proef vordert, werkt het team ook samen om andere geneesmiddelen te vinden die kunnen worden gecombineerd met letrozol om GBM te behandelen. De financiering komt uit een subsidie ​​van $ 1,19 miljoen van de National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Het team bereidt al een voorstel voor voor grotere bevestigende fase 2-onderzoeken, waardoor de mogelijkheden voor baanbrekende klinische onderzoeken naar hersentumoren in Cincinnati worden uitgebreid.

Desai zei dat lopend onderzoek aanvullende samenwerkingen omvat van experts, waaronder David Plas, PhD, Biplab DasGupta, PhD, en Tim Phoenix, PhD (moleculaire/kankerbiologie); Gary Gudelsky, PhD (Neurofarmacologie); Rekha Chaudhary, MD, en Lalanthica Yogendran, MD (neuro-oncologie); Mario Medvedovic, PhD (bio-informatica en genomica); en Shesh Rai, PhD (biostatistiek). Veel afgestudeerde studenten, postdoctorale onderzoekers en ondersteunend personeel voor klinische proeven bieden ook belangrijke steun aan het project.

Bronnen: