UC-forskere åpner fase 2 klinisk studie for å teste ny kombinasjonsbehandling for glioblastom

UC-forskere åpner fase 2 klinisk studie for å teste ny kombinasjonsbehandling for glioblastom

Et tverrfaglig team av forskere ved University of Cincinnati Cancer Center har åpnet en fase 2 klinisk studie for å teste en ny kombinasjonsbehandling for glioblastom (GBM), den dødeligste formen for hjernekreft.

Teamet, ledet av Pankaj Desai, PhD, og ​​Trisha Wise-Draper, MD, PhD fra UC, ble ledet av Dr. Ralph og Marian Falk Medical Research Trust mottok en Catalyst Research Award for å fremme studien.

Studiebakgrunn

Vanskelig å diagnostisere i tidlige stadier, GBM er aggressive hjernesvulster som blir symptomatiske når svulsten er betydelig. Nåværende behandlinger inkluderer umiddelbar kirurgi for å fjerne så mye svulst som mulig på en sikker måte, stråling og kjemoterapi, men svulsten kommer ofte tilbake eller blir resistent mot behandlinger. Den gjennomsnittlige pasienten overlever ikke mer enn 15 måneder etter diagnosen.

Det er en ekstra utfordring når man behandler GBM med medisiner: blod-hjerne-barrieren, som bare tillater visse forbindelser inn i hjernen på grunn av deres fysiske og kjemiske egenskaper.

Forskerteamet fokuserer på å bruke et medikament kalt letrozol, som har blitt brukt til å behandle brystkreft i mer enn 20 år. Legemidlet retter seg mot et enzym kalt aromatase, som er tilstede i brystkreftcellene og hjelper cellene å vokse.

Tidlig forskning i Desais laboratorium fant at aromatase er tilstede i hjernesvulstceller, noe som gjør letrozol til en potensiell ny behandling for GBM.

Fase 0/1 studieresultater

For å bringe letrozol fra Desais laboratorium til pasientens sengekanter, jobbet han med Wise-Draper samt nevro-onkologer og nevrokirurger ved UCs Brain Tumor Center for å lansere en fase 0/1 klinisk studie.

"I akademia er vi veldig flinke til å drive molekylær forskning som fremmer vår forståelse av sykdomsmekanismer og preklinisk karakterisering av effekt, sikkerhet og andre aspekter av forskning på legemiddelutvikling," sa Desai, professor og leder av Institutt for farmasøytiske vitenskaper og direktør for Graduate Program in Drug Development ved James L. Winkle College of UC Pharmacy. "Men du kan ikke oversette dette til en klinisk utprøving uten en fase 1 klinisk studieekspert som Dr. Wise-Draper og ekspertene ved Brain Tumor Center."

Forskere publiserte resultatene av fase 0/1-studien 26. mars i Clinical Cancer Research, et tidsskrift fra American Association for Cancer Research.

Letrozol var trygt opp til den høyeste dosen, og det var ingen sikkerhetsproblemer i fase 0/1-studien. Hovedkonklusjonen er at det var trygt og at det basert på det prekliniske arbeidet til Dr. Desai var i stand til å oppnå det vi mener er en effektiv dose.»

Trisha Wise-Draper, MD, PhD, avdelingssjef for medisinsk onkologi og professor i avdelingen for hematologi/onkologi ved UC College of Medicine

Forskerteamet samlet inn tumorvev fra pasienter som deltok i fase 0/1-studien og fant at letrozol krysset blod-hjerne-barrieren da de analyserte prøvene i Desais laboratorium.

"Vi kan kategorisk vise at hos mennesker trenger stoffet faktisk gjennom og når hjernesvulsten i konsentrasjoner som vi tror er mest effektive," sa Desai.

Fase 2 studiedesign

Fordi GBM er aggressive og kompliserte svulster, vil nye effektive behandlinger mest sannsynlig være kombinasjoner av medikamenter i stedet for et enkelt medikament, ifølge Desai.

I fase 2-studien vil pasienter få letrozol i kombinasjon med et kjemoterapilegemiddel kalt temozolomid, som allerede er godkjent som GBM-behandling. Desai sa at preklinisk forskning i laboratoriet hans og bidrag fra Brain Tumor Center-samarbeidspartnere, inkludert nevro-onkolog og tidligere UC-fakultetsmedlem Soma Sengupta, antyder at denne kombinasjonsbehandlingen kan være mer effektiv enn letrozol alene.

Totalt 19 pasienter med tilbakevendende GBM som ikke lenger er kandidater for videre operasjon vil bli inkludert i første fase av studien. Resultatene av denne studien vil lede utformingen av fremtidige større fase 2-studier.

Teamet forventer å fullføre rekrutteringen innen to år og to pasienter er allerede rekruttert.

Samarbeid og økonomisk støtte

Wise-Draper og Desai har jobbet sammen på ulike forskningsprosjekter i nesten 15 år og sa at dette prosjektet ikke ville gå videre uten den mangfoldige ekspertisen hvert teammedlem bringer med seg.

"Jeg tror samarbeid med tverrfaglige team er avgjørende for å ha ekspertisen og alle komponentene du trenger, inkludert ekspertise innen biostatistikk, farmakokinetikk, grunnleggende klinisk forskning og nevro-onkologi," sa Wise-Draper. "Fremtiden for all vitenskap er teamvitenskap. Ingen kan egentlig gjøre alt alene lenger fordi vi er alt for spesialiserte."

"Bare akademiske sentre med integrert vitenskapelig og klinisk ekspertise er i stand til å flytte molekylene sine fra forskningsbenken til kliniske studier," la Desai til. "Det krever mye utholdenhet, oppturer og nedturer, oppturer og nedturer i finansieringen, men vi har blitt støttet av et veldig sterkt team av mennesker. Det er en reise som har tatt lang tid og krever mye hardt arbeid fra en rekke mennesker." , og vi er inne i en veldig spennende fase.

Tidlig støtte for de prekliniske og kliniske studiene ble gitt av UC Brain Tumor Center, der forskere fra UC Colleges of Medicine, Pharmacy, Engineering and Applied Sciences og Cincinnati Children's Hospital samarbeider om hjernesvulstforskning.

UC Brain Tumor Center ga direkte støtte til gjennomføringen av fase 0/1-studien og noen av de korrelative mekanistiske studiene som vil fortsette under fase 2-studiene med midler samlet inn gjennom den årlige Walk Ahead for a Brain Tumor Discoveries-innsamlingen.

Falk Catalyst Award gir startfinansiering på opptil $350 000 for å støtte translasjonsforskningsprosjekter, som forskerne sier var avgjørende for å åpne den nye studien.

"Ofte er ressursene for å utvikle innledende kliniske studier noe begrenset sammenlignet med mange andre tidlige studier du kan gjøre," sa Desai. "Så det gapet blir fylt av stiftelser som Falk Medical Research Trust, og det er virkelig veldig nyttig og spiller en avgjørende rolle for å akselerere klinisk utvikling."

"Det ville ikke vært mulig hvis vi ikke hadde ressursene til å bringe denne kombinasjonen til pasienter som desperat trenger nye behandlingsalternativer," sa Wise-Draper.

Etter hvert som den kliniske studien skrider frem, jobber teamet også sammen for å finne andre legemidler som kan kombineres med letrozol for å behandle GBM. Finansieringen kommer fra et stipend på 1,19 millioner dollar fra National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Teamet forbereder allerede et forslag for større bekreftende fase 2-studier, som utvider mulighetene for banebrytende kliniske studier av hjernesvulster i Cincinnati.

Desai sa at pågående forskning inkluderer ytterligere samarbeid fra eksperter, inkludert David Plas, PhD, Biplab DasGupta, PhD, og ​​Tim Phoenix, PhD (molekylær/kreftbiologi); Gary Gudelsky, PhD (nevrofarmakologi); Rekha Chaudhary, MD, og ​​Lalanthica Yogendran, MD (nevro-onkologi); Mario Medvedovic, PhD (bioinformatikk og genomikk); og Shesh Rai, PhD (biostatistikk). Mange doktorgradsstudenter, postdoktorer og støttepersonell i kliniske studier gir også viktig støtte til prosjektet.

Kilder: